Основные этапы патогенеза гриппа

Противовирусные средства

 

Противовирусные средства - вещества различных химических классов, препятствую­щие проникновению вирусов в клетки, синтезу вирусных нук­леиновых кислот и белков и репликации вирусов.

В медицине сегодня применяется около 30 препаратов, частично удовлетворяющих необходимые требования (ши­рокий спектр действия, низкая токсичность, способность хо­рошо проникать в мозговую ткань, отсутствие негативного влияния на иммунитет и т. д.).

Вирус гриппа проникает в организм человека через верхние дыхательные пути, затем вирус проникает внутрь клетки, начинается процесс репликации, по завершению которого вновь образовавшиеся вирусные частицы перемещаются на поверхность клетки.

Одной из существенных особенностей вируса гриппа является его способность к репликации не только в эпителиальных клетках верхних дыхательных путей, но также в клетках бронхиол и альвеол, что объясняет возможность развития тяжелой первичной вирусной пневмонии, приводящих к дыхательной недостаточности, и возможной смерти.

Основные этапы патогенеза гриппа

• Проникновение вируса через верхние дыхательные пути,

• Репродукция вируса в цилиндрических клетках эпителия респираторного тракта,

• Выработка интерферона инфицированными клетками,

• Вирусемия (виремия), токсинемия,

• Поражение сосудистой системы,

• Нейротоксический синдром,

• Транзиторный вторичный иммунодефицит,

Присоединение бактериальной инфекции.

Продолжительность обычно не превышает 10-14 дней.

Необходимо подчеркнуть, что грипп, будучи заболеванием органов дыхания, является, кроме того, болезнью сердечно – сосудистой и нервной систем. Вирусемия вызывает поражение сосудов микроциркуляторного русла, гемостаза, лежащих в основе геморрагического синдрома, отека мозга. Токсинемия сопровождается нарушением функций миокарда, снижением АД.

Одним из важных факторов противовирусной защиты является система ИФН, действие которой направлено на распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации.

Клиническая картина:

Инкубационный период составляет от 2 до 7 сут., нередко укорачивается до нескольких часов. Начало болезни острое.

Клиника гриппа в типичных случаях характеризуется внезапным началом, выраженными симптомами интоксикации с первых же часов (озноб, головная боль,

головокружение, боль при движении глазных яблок, нарастающая слабость, артралгия и миалгия, анорексия), высокой лихорадкой с повышением температуры тела до 38.5- 40 С.

Геморрагический синдром проявляется в виде носовых кровотечений (иногда обильных, повторных, продолжительных), появления петехий на коже и слизистых оболочках. Для клинической диагностики важно, что при типичном течении сезонного гриппа катаральный синдром появляется спустя несколько часов – сутки после дебюта болезни и уступает по выраженности синдрому интоксикации.

Катаральный синдром присоединяется на фоне вышеперечисленных признаков токсикоза через несколько часов/сутки, проявляется, прежде всего, трахеитом (заложенность, саднение за грудиной, сухой кашель) и ринитом (как правило, без ринореи). Продолжительность лихорадочного периода при неосложненном гриппе обычно не превышает 5-ти дней.

Осложнения гриппа возникают у 10-15% больных, чаще в группах риска, к которым относятся:

• Взрослые до 5 лет;

• Пожилые люди старше 65 лет;

• Беременные женщины,

• Пациенты с бронхиальной астмой и сердечно-сосудистой, нервной и эндокринной систем, болезнями печени и почек,

• Лица с иммунодефицитами,

Самыми частыми осложнениями являются пневмонии, далее по частоте - осложнения со стороны лор-органов (гаймориты, отиты, фронтиты, тубоотит, ангины), нервной системы (менингит, моно- и полиневриты).

Классификация противовирусных средств:

1. Химиотерапевтические препараты:

1) Нарушающие проникновение вирусов в клетку:

- Ремантадин (Римантадин)

2) Нарушающие синтез вирусных нуклеиновых кислот:

- Ацикловир (Зовиракс, Виролекс, Герперакс)

- Ганцикловир (Цимевен)

- Зидовудин (Азидотимидин, Ретровир)

- Ламивудин (Эпивир)

- Фоскарнет (Триаптен)

- Валацикловир (Валтрекс)

- Пенцикловир

- Фамцикловир

- Озельтамивир (Тамифлю)

- Занамивир для ингаляций (Реленза)

3) Вируцидные средства:

- Оксолин

2. Интерфероны:

1) Интерфероны человеческие:

- Интеферон – альфа человеческий лейкоцитарный (Альфа – ферон)

Интерферон – бета человеческий фибробластный (Фрон)

2) Рекомбинантные интерфероны (генно – инженерные ИФН):

- Реаферон (ИФН – альфа – 2а, Роферон)

- Интрон А (ИФН – альфа – 2b, Реальдирон)

- Гриппферон

- Виферон

- Генферон

3. Индукторы интерферона:

1) Синтетические соединения:

- Неовир (Камедон)

- Тилорон (Амиксин, Лавомакс)

- Арбидол

- Полудан

- Кагоцел

- Ингавирин

-Изопринозин.

2) Природные соединения:

- Полифенолы (производные госсипола) – Мегасин

- Полимеры (двуспиральные РНК) – Ларифан

- Панавир (гликозид из побегов картофеля)

 

Механизмы действия противовирусных средств:

а) защита клеточных мембран от связывания с ними вирусных частиц, т. е. препятствие про­никновению вирусных ДНК и РНК в клетки;

б) ингибиро­вание синтеза вирусных нуклеиновых кислот в клетках (использование этого механизма становится возможным, если препараты в терапевтических дозах существенно не угнета­ют синтезы нуклеиновых кислот и белков самой клетки);

в) повышение устойчивости клеток к вирусам естественны­ми для организма веществами, обладающими противовирус­ной активностью - интерферонами, или применением пре­паратов, вызывающих их индукцию (синтез).

 

Характеристика препаратов:

Ремантадин (римантадин) - синтетический препарат. Действует на процесс инфицирования кле­ток вирусами гриппа преимущественно типа А. Ремантадин активен также против вируса клещевого энцефалита. Меха­низм действия препаратов состоит в блокаде проникновения в клетку вирусной РНК и ее освобождения в активной форме.

Для профилактики гриппа ремантадин назначают 1 раз в сутки в течение 10 - 20 дней. Своевременный прием препарата на 50% и более уменьшает частоту заболеваний гриппом во время эпидемий, способствует более легкому течению инфекции. Прием спустя 2 - 3 дня от на­чала болезни малоэффективен, спустя 5 дней бесполезен. При гриппе препарат применяют по схеме: 1 день – 6 таблеток (по 2 таблетки 3 раза в день), 2 и 3 день по 4 таблетки, далее по 2 таблетки в сутки. Для профилактики клещевого (вирусного) энцефалита реман­тадин назначают по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 3 - 5 дней (профилактику начинают сразу после укуса клеща). Препараты хорошо, но не полностью всасываются из ЖКТ.

Побочные эффекты: головная боль, бессонница, заторможенность. Ремантадин может да­вать тератогенный и эмбриотоксический эффекты. Противопоказаны препараты при острых забо­леваниях печени, почек, беременности.

Ацикловир, ганцикловир, зидовудин и ламивудин - предста­вители группы антиметаболитов вирусных нуклеотидов (ано­мальные нуклеозиды). Нарушают синтез вирусных нуклеиновых кислот и тормозят репликацию вирусов.

Ацикловир (зовиракс, виролекс) оказывает избирательное влияние на вирусы простого герпеса и опоясывающего герпе­са. При поражении кожи и слизистых оболочек (герпес губ, половых органов) ацикловир применяют местно в виде 5% крема; в глазной практике при герпетическом кератите – в виде 3% глазной мази за нижнее веко 5 раз в день. При об­ширных поражениях вирусом простого герпеса кожи и слизи­стых оболочек ацикловир назначают внутрь в таблетках по 0,2 - 0,4 пять раз в день, при опоясывающем герпесе по 0,8 пять раз в день. При приеме внутрь ацикловир всасывается из ЖКТ не полностью. Выводится из организма почками в неизменном виде.

Внутривенно вводят ацикловир при герпетических инфекциях у больных с нарушениями иммунной системы, поражении ЦНС, при тяжелых формах поражения герпесом половых органов.

Побочные эффекты: возника­ют редко. При приеме внутрь возможны диспепсические рас­стройства (тошнота, рвота, понос), головная боль, аллергиче­ские реакции. Иногда наблюдаются нарушения функции пече­ни и почек. При местном применении возмож­но ощущение жжения, шелушение, сухость кожи.

Ганцикловир (цимевен) по структуре близок к ацикловиру; обладает высокой активностью в отношении цитомегаловиру­са, а также умеренной эффективностью против виру­сов герпеса. Цитомегаловирус вызывает поражения сетчатки (угрожающие зрению), желудочно - кишечного тракта, легких, провоцирует тяжелые осложнения у боль­ных с иммунодефицитными состояниями, в том числе при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД). Ганцик­ловир применяется при цитомегаловирусной инфекции в виде внутривенных инфузий медленно (в тече­ние часа) каждые 12 ч. Побочные эф­фекты: нейтропения, агранулоцитоз, анемия, нарушения фун­кций сердечно - сосудистой и нервной системы, желудочно - ки­шечного тракта.

3идовудин (азидотимидин) и ламивудин (эпивир) - эф­фективны в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - одни из первых препаратов, предложенных для ле­чения больных СПИДом. При длительном применении (более 6 месяцев) воз­никает устойчивость вирусов. Зидовудин назначают внутрь в капсулах по 0,1 5 - 6 раз в день или по 0,2 3 раза в день, ла­мивудин в таблетках - по 0,15 2 раза в день.

Побочные эффекты: лейкопения и агранулоцитоз, головная боль, бессонница, понос, лихорадка и др.

Фоскарнет (триаптен) - способен нарушать синтез ви­русных нуклеиновых кислот. Обладает активностью в отно­шении вирусов герпеса, гриппа А, гепатита В, цитомегалови­руса, вируса иммунодефицита человека, некоторых онкоген­ных вирусов. При герпетических заболеваниях кожи и слизистых оболочек применяется в виде 2% крема, который наносят на пораженные участки 6 раз в сутки. В случаях устойчивой к ацикловиру герпетической инфекции и при ВИЧ - инфекции, вводят внутривенно 3 раза в сутки.

Побочные эффекты: нефротоксическое действие, возможны анемия, лейкопения, нарушения со стороны ЦНС.

Оксолин - оказывает вируцидное действие. Эффективен при вирусных заболеваниях глаз (кератитах, конъюнктиви­тах) и кожи (простой и опоясывающий герпес, вирусные бо­родавки и т. п.), для профилактики гриппа и лечения вирус­ного ринита. Местное применение оксолина мо­жет сопровождаться раздражением тканей, ощущением жже­ния слизистых оболочек.

 

Интерфероны - вещества полипептидной или гликопептидной структуры - представляют собой естественные фак­торы неспецифической резистентности, повышающие устойчивость клеток к вирусам, вырабатываются клетками в от­вет на внедрение вирусов. Их получают из культуры лейко­цитов крови (альфа - интерфероны, выделено более 20 под­типов), фибробластов (бета - интерфероны, имеют 2 подти­па), лимфобластов (гамма - интерфероны - иммунные). Ин­терфероны имеют широкий спектр противовирусного дейст­вия, обладают также иммуномодулирующими свойствами и противоопухолевой активностью. В настоящее время в клинической прак­тике в качестве противовирусных средств применяются человеческие альфа - и бета - интерфероны, а также рекомби­нантные интерфероны разных подтипов, подученные мето­дами генной инженерии,- реаферон (роферон), интрон А (реальдирон) и др.

Механизм противовирусного действия интерферонов точно не установлен. Возможно связывание интерферонов с рецепторами мембран клеток-мишеней и воспрепятствова­ние проникновению вирусов в клетки.

Интерфероны не всасываются из ЖКТ, плохо проникают че­рез биологические барьеры. Применяются местно и парентераль­но. Дозы и схемы лечения устанавливаются индивидуально.

Интерферон - альфа человеческий лейкоцитарный (альфа­ферон) - смесь различных подтипов альфа - интерферонов ­предназначен главным образом для профилактики и лече­ния гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций, а также для лечения гепатита В и С и некоторых опухолевых заболеваний. Профилактически интерферон применяется в виде раствора (содержимое 1 ампулы раство­ряют в 2 мл воды), который закапывают в носовые ходы по 5 капель в каждый носовой ход 2 раза в день с интервалом 6 ч. С лечебной целью применя­ют через 1- 2 ч не менее 5 раз в сутки. Наиболее эффективным при первых признаках гриппа является ингаляционное применение интерферона - на 1 ингаляцию используют 3 ампулы препарата; содержимое которых растворяют в 10 мл воды, ингаляции проводят 2 раза в сутки с интервалом 1 - 2 ч. Раствор интерферона применяют также при вирусных заболеваниях глаз. При гепатите В и С препарат применяют ректально в свечах, вводят внутримышечно или подкожно.

Интерферон - бета человеческий фибробластный применяется для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса (в том числе при поражениях слизистой половых органов), опоясывающего герпеса, вирусом боро­давки человека, гепатита В и С, вирусных конъюнктивитов и кератитов, некоторых злокачественных новообразований. Обладает иммуномодулирующим действием, активирует фагоцитоз и стимулирует выработку антител.

Реаферон (интерферон – альфа - 2а, роферон), интрон А (ин­терферон – альфа - 2b, реальдирон) - рекомбинантные интерфе­роны, предназначены для лечения вирусных и опухолевых за­болеваний. Реаферон применяют подкожно или внутримы­шечно при гепатите В; в глазной практике назначают местно (глазные капли). Интрон А используют при хронических гепатитах А, В и С, синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), некото­рых опухолях, в качестве иммуностимулирующего средст­ва - вводят препарат подкожно или внутривенно.

Побочные эффекты: при парентеральном введении в начале лече­ния возникает гриппоподобное состояние - повышение тем­пературы тела, озноб, утомляемость, боли в мышцах и суста­вах, головная боль, потеря аппетита, тошнота и рвота. При длительном применении возникают лейкопения, тромбоцито­пения, анемия, нарушение функции печени и др. При местном применении возможны гиперемия и отек конъюнктивы, при­соединение бактериальной инфекции.

 

Индукторы интерферонов (интерфероногены) - новая перспективная группа препаратов, обладающих способностью усиливать образование в интерферонпродуцирующих клетках собственных интерферонов, и вследствие этого повышать устойчивость организма к вирусной инфекции. Таким свойст­вом обладают различные синтетические препараты (неовир, арбидол, полудан) и природ­ные соединения (мегасин, ларифан и др.). Под воздействием интерфероногенов в организме начинает вырабатываться зна­чительно большее количество интерферонов, которые обладают выра­женной противовирусной, а также противоопухолевой и им­муномодулирующей активностью.

Индукторы интерферонов применяются для профилакти­ки и лечения (в составе комплексной терапии) гриппа и дру­гих острых респираторных вирусных инфекций (неовир, амиксин, арбидол, ларифан); заболеваний, вызванных вируса­ми герпеса (местно - мегасин, ларифан); вирусного гепатита В и С; для повышения противоопухолевого иммунитета и ле­чения некоторых онкологических заболеваний (неовир, амик­син); для лечения вирусных поражений глаз (полудан - в ви­де глазных капель и инъекций под конъюнктиву). Неовир на­значается также при комплексной, терапии инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмой (уретриты, простатиты и т. п.), кандидозов. Индукторы интерферонов хорошо пере­носятся больными, не обладают антигенными свойствами, редко вызывают побочные эффекты.