ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ, 2018 г
(преподаватель – к.м.н., доцент Абазова З.Х.)
Нарушение жизнедеятельности организма при заболеваниях всегда, так или иначе, связано с повреждением клеток. Повреждение клетки является основой возникновения любого патологического процесса в организме.
Повреждение клетки – патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей. Повреждением называется изменение функционирования клетки, которое сохраняется после удаления повреждающего агента.
Виды повреждения:
1. Повреждение клетки2. Повреждение клетки
(в зависимости от выраженности (в зависимости от степени нарушения
основных проявлений) внутриклеточного гомеостаза)
å æ å æ
Частичное полное обратимое необратимое
3. Повреждение клетки4. Повреждение клетки
(в зависимости от периода жизненного цикла, (в зависимости от скорости развития повреждения)
на который приходится повреждение) å æ
å æ острое хроническое
Митотическое интерфазное
 |
Действие повреждающего агента
Первичное, прямое Вторичное
(непосредственно на (опосредованное нарушением
биологические структуры функционирования клеток-мишеней и
организма): образованием веществ-посредников –
- действие ядов, медиаторов, реализующих повреждающее
- действие радиации действие первичного патогенного фактора):
- воспаление,
- аллергия
Этиология
Причинные факторы, вызывающие повреждение клетки, разделяются по природе на:
¨ биологические (вирусы, бактерии, грибы и более высоко развитые организмы, биологические, растительные и животные яды и т.п.);
¨ физические (механические факторы, высокая и низкая температура, излучение, электрический ток, перепады барометрического давления);
¨ химические (лекарственные вещества, алкоголь, никотин, химические яды, свободные радикалы и др.).
Специфическое действие повреждающих факторов на клетку:
- при механическом повреждении происходит нарушение целостности структуры ткани, клеток, межклеточных и субклеточных структур, в первую очередь повреждаются клеточные мембраны и межклеточные контакты.
- при термическом повреждении – коагуляция (денатурация) белков и белково-липидных комплексов клетки, изменение вторичной структуры нуклеиновых кислот.
- при действии ионизирующей и ультрафиолетовой радиации первичным является разрушение молекул, поглотивших энергию, с образованием свободных радикалов кислорода, приводящих к поражению многих внутриклеточных структур.
- при химическом (токсическом) повреждении – ингибирование отдельных клеточных ферментов или их комплексов, блокирование рецепторов на поверхности клеток и ионных каналов клеточной мембраны.
Первичное, специфическое воздействие повреждающего фактора направлено на конкретные молекулярные структуры клетки. Нарушение клеточных структур, вызванное действием повреждающего агента, вызывает каскад процессов, заканчивающихся общим ответом клетки как целого на неблагоприятное воздействие.
Стадии повреждения:
1. Стадия паранекроза. Наблюдается при слабых повреждающих воздействиях.При этом после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанавливает свою жизнедеятельность. Первая, обратимая стадия, направлена на компенсацию нарушений, вызываемых повреждающим агентом, как на уровне данной клетки, так и на уровне целого организма.
2. Стадия некробиоза (от греч. necros – мертвый и bios – жизнь) – это состояние, при котором часть клеток в ткани погибла окончательно, а другие продолжают функционировать, т.е. – «состояние между жизнью и смертью».Развивается при более сильном или более длительном воздействии повреждающего фактора.
3. Стадия некроза – гибель клетки необратимого характера, заключающаяся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации белков. Это процесс деструкции клетки после полного прекращения ее жизнедеятельности.
4. Аутолиз – саморазрушение погибших клеток в результате гидролиза компонентов клетки и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом (фосфолипаз, протеаз). Аутолиз необходим для удаления мертвых клеток и замены их новыми клетками или элементами соединительной ткани. ИЛИ
Апоптоз - генетически программируемый процесс прекращения жизнедеятельности и смерть клетки или группы клеток в живом организме. При этом погибшая клетка не подвергается аутолизу, а обычно поглощается и разрушается фагоцитами. Апоптоз наблюдается при патологической гипотрофии тканей, воспалении, опухолевом росте, по мере старения организма.
Признаки повреждения клетки:
¨ уменьшением дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра,
¨ увеличением вязкости цитоплазмы,
¨ увеличением сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей, окраска цитоплазмы различными красителями говорит об утрате барьерных свойств мембраны,
¨ изменение физического состояния внутриклеточных белков и активности ферментов,
¨ набухание клетки и отек ткани,
¨ выход ионов К+ из клетки, вход ионов Са2+ и Nа+ в клетку,
¨ нарушение энергетических процессов, происходящих в клетке. Этот механизм является часто инициирующим и ведущим в альтерации (повреждение) клетки.
¨ ацидоз, выход метаболитов,
¨ образование медиаторов повреждения.
Нарушение строения и функции субклеточных структур
1. Повреждение мембранного аппарата.
Нарушение целостности плазмолеммы приводит к выходу внутриклеточного содержимого в ткань (АТФ, ДНК, различные метаболиты, полипептиды), которые могут оказывать токсичное действие на ткань.
2. Повреждение эндоплазматического ретикулума (ЭПР):
- наступает отсоединение рибосом от мембраны ЭПР, нарушается транспорт белков, наступает избыток их в цитоплазме, где они денатурируются по мере нарастания клеточной гипоксии и ацидоза и формируют картину «мутного набухания».
3. Повреждение митохондрий приводит к:
- разобщению окислительного фосфорилирования,
- нарушению биологического окисления с развитием тканевой гипоксии,
- энергодефициту,
- нарушению кальцийаккумулирующей функции,
- нарушению окисления жирных кислот и синтеза стероидов,
- набуханию митохондрий.
Согласно современным представлениям именно повреждение митохондрий является ключевым моментом, после которого изменения в клетке, вызванные повреждающим агентом, становятся необратимыми и клетка погибает.
4. Повреждение лизосом.
При повреждении их мембраны ферменты (катепсины, рибонуклеаза, кислая фосфатаза, дезоксирибонуклеаза, гиалуронидаза) выходят в цитоплазму, где они активизируются и оказывают разрушительное действие.
5. Повреждение цитоскелета.
Цитоскелет - это система микротрубочек, промежуточных филаментов, тонких актиновых и толстых миозиновых филаментов. Цитоскелет ответственен за сохранение формы клетки, за способы движения (деятельность ресничек, жгутиков, песвдоподий). При энергодефиците работа цитоскелета нарушается, вплоть до его паралича.
6. Повреждение рибосом.
Эти органеллы необходимы для реализации генетической программы клеток. С их участием происходит синтез белка на основе считывания информации с и-РНК. Около 40% массы рибосом составляет РНК. При действии повреждающих факторов наблюдается разрушение группировок субъединиц рибосом (полисом), состоящих обычно из нескольких рибосом – «мономеров»: уменьшение числа рибосом, отрыв органелл от внутриклеточных мембран. Эти изменения сопровождаются снижением интенсивности синтеза.
Механизмы повреждения мембран:
I. Свободно-радикальное повреждение и перекисное окисление липидов клеточных мембран;
Важный механизм повреждения клетки – это повреждение, вызванное свободными радикалами. Свободно-радикальное повреждение является основным механизмом повреждения клетки при различных процессах: химическое и радиационное повреждение, отравление кислородом и другими газами, старение клетки, уничтожение микроорганизмов, поглощенных фагоцитами, повреждение клеток при воспалении, распаде опухоли при участии макрофагов, атеросклерозе.
Свободные радикалы – химические соединения, имеющие один неспаренный электрон на внешней орбите. В таком состоянии соединение стремится спарить электрон и, являясь высоко реакционно-способным, вступает в реакции окисления и восстановления с другими соединениями, из которых состоят клеточные органеллы. Свободные радикалы также способны инициировать аутокаталитические реакции, когда молекулы, с которыми они реагируют, сами превращаются в свободные радикалы, распространяя цепь повреждений.
Отнимая электроны у различных молекул, они превращают их в перекисные соединения с неспаренными электронами и запускают цепные реакции внутри клетки.
Неспаренный электрон может быть связан с любым атомом, но наибольшую биологическую значимость имеют кислородные и углеродные радикалы.
Свободными радикалами кислорода (их также называют активными метаболитами кислорода) являются:
§ супероксидный радикал (супероксид – О2*),
§ пероксид водорода (Н2О2),
§ гидроксил (ОН*).
Свободные радикалы играют важную роль во многих физиологических процессах, проходящих в клетке:
¨ бактерицидность фагоцитов (уничтожение поглощенных микробов) преимущественно связана с их способностью образовывать кислородные свободные радикалы;
¨ клеточное дыхание в митохондриях включает образование радикалов кислорода в процессе его восстановления до воды;
¨ свободные радикалы участвуют в образовании продуктов метаболизма арахидоновой кислоты лейкотриенов и простагландинов – важных медиаторов, участвующих в процессах свертывания, воспаления и др.;
¨ для синтеза гормонов коры надпочечников (минерало- и глюкокортикоидов).
Однако часто свободные радикалы вызывают повреждение клетки.
Наиболее важными «мишенями» являются:
- липиды клеточных мембран,
- поверхностные и трансмембранные белки,
- молекулы ДНК.
Свободные радикалы кислорода вызывают перекисное окисление липидов клеточных мембран. Полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав липидов мембран, содержат фрагменты, в которых связь углерода и водорода, следующая после двойной связи (–СН=СН–СН2–СН=СН–), очень слабая, и поэтому наиболее уязвима для действия свободных радикалов (1).
Образующийся углеродный радикал (R*) вступает в реакцию с кислородом (2), приводящую к образованию перокси-радикала (rоо*). Этот свободный радикал запускает аутокаталитическую цепную реакцию (3), которая заканчивается полным окислением липидов мембраны.
ОН* + RН ® R* + Н2О (1)
R* + О2 ® RОО* (2)
RОО* + RН ® R* + RООН (3)
Перекисному окислению липидов подвергается не только цитоплазматическая мембрана, но и мембраны органелл, что приводит к повреждению эндоплазматического ретикулума, митохондрий.
Перекрестное связывание белков. Свободные радикалы, действуя на такие лабильные аминокислоты, как метионин, гистидин, цистин, лизин, приводят к образованию между ними сульфгидрильных мостиков, нарушая структуру поверхностных мембранных белков. Это вызывает хаос во всей деятельности клеток, инактивируя ферменты, особенно содержащие сульфгидрильные группы. Под действием радикалов может нарушаться структура трансмембранных гликопротеинов.
Повреждение ДНК. В результате реакции свободных радикалов с тимидином ДНК, образуются одноцепочечные обрывки днк. Такое повреждение может привести к гибели клетки или к возможной опухолевой трансформации. Аналогичным образом повреждается и митохондриальная ДНК.
Патологические состояния, сопровождающиеся образованием свободных радикалов:
q Радиационное повреждение. Происходит образование радикалов вследствие радиолиза воды.
q Повреждение при действии химических веществ и лекарств нередко связано с превращением этих соединений в свободные радикалы или с образованием кислородных свободных радикалов.
q Отравление кислородом. При воздействии высоких концентраций кислорода, происходит повреждение ткани легкого. Полагают, что в основе изменений в легочной ткани у больных, получающих терапию высокими концентрациями кислорода, лежит образование свободных радикалов. Аналогичные явления могут приводить к повреждению глаза (ретролентикулярная фиброплазия) у новорожденных, помещенных в кюветы с высокой концентрацией кислорода.
q Ишемия. Повреждение при ишемии, особенно после реперфузии, может также быть связано с действием свободных радикалов.
q Воспаление. Радикалы кислорода, образуемые и выделяемые преимущественно фагоцитами при воспалении, являются важными медиаторами, вызывающими не только гибель бактерий, но и повреждение собственных тканей организма.
q Атеросклероз. Последние данные позволяют предполагать, что оксигенированные липидные продукты играют важную роль в патогенезе атеросклероза.
q Старение. Накопление морфологических дефектов, вызванных свободными радикалами в течение жизни клетки, может являться причиной клеточного старения. В клетках накапливается липофусцин, представляющий собой комплекс из липида и протеина, который образуется из полиненасыщенных жирных кислот мембран при их перекисном окислении.