Эпидемиология
В настоящее время ХОБЛ является глобальной проблемой. В некоторых странах мира распространенность ХОБЛ очень высока (свыше 20% в Чили), в других – меньше (около 6% в Мексике). Причинами такой вариабельности служат различия в образе жизни людей, их контакте с разнообразными повреждающими агентами. Распространенность ХОБЛ II стадии и выше, по данным глобального исследования BOLD, среди лиц старше 40 лет составила 10%; в том числе для мужчин – 11% и для женщин – 8,5%. В эпидемиологическом исследовании, проведенном в 12 регионах России (в рамках программы GARD), и включавшем 7164 человека (средний возраст 43 года), распространенность ХОБЛ среди лиц с респираторными симптомами составила 22%, а среди лиц общей популяции − 15%.
По данным ВОЗ, сегодня ХОБЛ является 3-й причиной смерти в мире, ежегодно от ХОБЛ умирает около 2.8 млн человек, что составляет 4.8% всех причин смерти.
Основной причиной смерти пациентов ХОБЛ является прогрессирование основного заболевания; около 50-80% больных ХОБЛ умирают от респираторных причин, либо во время обострений ХОБЛ, либо от опухолей легких (от 8 до 27%), либо от других респираторных проблем.
Этиология и патогенез
Факторы риска
В развитии ХОБЛ играют роль как эндогенные факторы, так и факторы воздействия внешней среды. Курение остается основной причиной ХОБЛ. Другие факторы могут включать профессиональные вредности, пассивное курение и загрязнение воздуха вне помещений. В Европе и Северной Америке вклад загрязнения воздуха на рабочем месте в развитие ХОБЛ оценивается как 15-20%. Загрязнение воздуха на рабочем месте биологической, минеральной пылью, газами и дымом было ассоциировано с большей распространенностью ХОБЛ.
Врожденный дефицит альфа-1-антитрипсина, аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, предрасполагающее к развитию ХОБЛ, связано с его развитием менее чем в 1% случаев. Другие генетические факторы предрасположенности к ХОБЛ сложны, и вклад их в развитие заболевания в настоящее время недостаточно ясен. Развитие ХОБЛ ассоциировано с полиморфизмом множества генов, но только немногие из этих ассоциаций были показаны в независимых популяционных выборках.
Патогенез
Воспаление дыхательных путей
ХОБЛ характеризуется повышением количества нейтрофилов, макрофагов и Т- лимфоцитов (особенно CD8+) в различных частях дыхательных путей и легких. Повышенное число воспалительных клеток у больных ХОБЛ обнаруживают как в проксимальных, так и в дистальных ДП. Исследования с использованием технологии микро-компьютерной томографии показали, что число терминальных бронхиол снижено в 10 раз у больных с центриацинарной эмфиземой и в 4 раза - у больных панацинарной эмфиземой. Т.е. согласно сделанным наблюдениям, сужение просвета и уменьшение числа терминальных бронхиол предшествует развитию эмфизематозной деструкции альвеол при обоих типах эмфиземы.
Оксидативный стресс, т.е. выделение в воздухоносных путях повышенного количества свободных радикалов, обладает мощным повреждающим действием на все структурные компоненты легких, приводя к необратимым изменениям легочной паренхимы, дыхательных путей, сосудов легких.
Важное место в патогенезе ХОБЛ занимает дисбаланс системы «протез-антипротеаз». Дисбаланс возникает как в результате повышенной продукции или активности протеаз, так и в результате снижения активности или пониженной продукции антипротеиназ. Часто дисбаланс системы «протеазы-антипротеазы» является следствием воспаления, индуцированного ингаляционным воздействием.
Ограничение воздушного потока и легочная гиперинфляция
Экспираторное ограничение воздушного потока является основным патофизиологическим нарушением у больных ХОБЛ. В его основе лежат как обратимые, так и необратимые компоненты. К необратимым относятся:
· Фиброз и сужение просвета дыхательных путей
· Потеря эластичной тяги легких вследствие альвеолярной деструкции
· Потеря альвеолярной поддержки просвета малых дыхательных путей К обратимым причинам относятся:
· Накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах
· Сокращение гладкой мускулатуры бронхов
· Динамическая гиперинфляция (т.е. повышенная воздушность легких) при физической нагрузке
У больных ХОБЛ, кроме бронхиальной обструкции, необходимо обращать внимание и на другое важное патофизиологическое нарушение – легочную гиперинфляцию (ЛГИ). В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ).
Отражением ЛГИ является повышение легочных объемов (функциональной остаточной емкости, остаточного объема, общей емкости легких) и снижение емкости вдоха. Нарастание динамической ЛГИ происходит во время выполнения больным физической нагрузки, т.к. во время нагрузки происходит учащение частоты дыхания, а значит, и укорачивается время выдоха, и еще большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол.
Неблагоприятными функциональными последствиями ЛГИ являются:
· уплощение диафрагмы, что приводит к нарушению ее функции;
· ограничение возможности увеличения дыхательного объема во время нагрузки;
· нарастание гиперкапнии при физической нагрузке;
· создание внутреннего положительного давления в конце выдоха;
· повышение эластической нагрузки на респираторную систему.
Нарушения газообмена
ХОБЛ тяжелого течения характеризуется развитием гипоксемии и гиперкапнии. Основным патогенетическим механизмом гипоксемии является нарушение вентиляционно- перфузионного (VA/Q) баланса. Участки легких с низкими VA/Q соотношениями вносят главный вклад в развитие гипоксемии. Наличие участков с повышенным отношением VА/Q ведет к увеличению физиологического мертвого пространства, и для поддержания нормального уровня РаСО2 требуется повышение общей вентиляции легких.
Легочная гипертензия
Легочная гипертензия может развиваться уже на поздних стадиях ХОБЛ вследствие обусловленного гипоксией спазма мелких артерий легких, который, в конечном счете, приводит к структурным изменениям: гиперплазии интимы и позднее гипертрофии/гиперплазии гладкомышечного слоя. В сосудах отмечается воспалительная реакция, сходная с реакцией в дыхательных путях, и дисфункция эндотелия. Прогрессирующая легочная гипертензия может приводить к гипертрофии правого желудочка и, в итоге, к правожелудочковой недостаточности (легочному сердцу).
Классификация
Классификация ХОБЛ до 2011 года строилась на показателях функционального состояния легких, базирующихся на постбронходилатационных значениях ОФВ1 и в ней выделялось 4 стадии заболевания (табл. 1).
Таблица 1. Спирометрическая (функциональная) классификация ХОБЛ.
| Стадия ХОБЛ | Степень тяжести | ОФВ1/ФЖЕЛ | ОФВ1, % от должного |
| I | Легкая | < 0,7 | ОФВ1 ³ 80% |
| II | Среднетяжелая | < 0,7 | 50%≤ОФВ1< 80% |
| III | Тяжелая | < 0,7 | 30%≤ОФВ1< 80% |
| IV | Крайне тяжелая | < 0,7 | ОФВ1 < 30% или < 50% в сочетании с ХДН |
В пересмотре документа GOLD в 2011 году была предложена новая классификация, основанная на интегральной оценке тяжести больных ХОБЛ. Она учитывает не только степень тяжести бронхиальной обструкции по результатам спирометрического исследования, но и клинические данные о пациенте: количество обострений ХОБЛ за год и выраженность клинических симптомов по результатам mMRC. Новая классификация ХОБЛ с учетом рекомендаций программы GOLD выглядит следующим образом (табл. 2).
Таблица 2. Классификация ХОБЛ согласно GOLD (2011)
| Группа больных | Характеристика | Спирометри-ческая классификация | Число обострений за 1 год | Шкала mMRC |
| A | Низкий риск обострений Симптомы не выражены | GOLD 1–2 | ≤1 | 0–1 |
| B | Низкий риск обострений Симптомы выражены | GOLD 1–2 | ≤1 | > 2 |
| C | Высокий риск обострений Симптомы не выражены | GOLD 3–4 | > 2 | 0–1 |
| D | Высокий риск обострений Симптомы выражены | GOLD 3–4 | > 2 | > 2 |
При оценке степени риска рекомендуется выбирать наивысшую степень в соответствии с ограничением скорости воздушного потока по классификации GOLD или с частотой обострений в анамнезе. Также добавлено положение о том, что при наличии у пациента в предыдущем году даже одного обострения, приведшего к госпитализации (то есть тяжелого обострения), больного необходимо относить к группе высокого риска.
Диагноз ХОБЛ может выглядеть следующим образом:
«Хроническая обструктивная болезнь лёгких…» и далее следует оценка:
· степени тяжести (I – IV) нарушения бронхиальной проходимости;
· выраженности клинических симптомов: выраженные (mMRC≥2), невыраженные (mMRC<2);
· частоты обострений: редкие (0 – 1), частые (≥2);
· фенотипа ХОБЛ (если это возможно);
· осложнений (дыхательной недостаточности, легочной гпертензии и др.);
ДИАГНОСТИКА
Жалобы и анамнез
Основные симптомы ХОБЛ – это одышка при физической нагрузке, снижение переносимости физических нагрузок и хронический кашель. Выраженность одышки должна быть оценена с помощью шкалы mMRC (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale) (приложение 1).
Важная часть анамнеза – наличие и частота обострений. Лучшие прогностические факторы частых обострений (2 и более в год) – это предшествующие обострения и тяжесть ХОБЛ.
Физикальное обследование
Хотя физикальное обследование является важной частью диагностики в целом, оно обладает низкой чувствительностью и специфичностью в отношении выявления или исключения легкой и среднетяжелой ХОБЛ. Если присутствуют физикальные симптомы бронхиальной обструкции и гиперинфляции легких, то у пациента обычно имеется тяжелая стадия ХОБЛ.
Инструментальная диагностика
Функциональная диагностика
Спирометрия является основным методом диагностики и документирования изменений легочной функции при ХОБЛ.
Методология
Спирометрическое исследование с выполнением маневра форсированной жизненной емкости легких ФЖЕЛ можно считать завершенным, если пациентом выполнены три технически правильных дыхательных маневра. При этом результаты должны быть воспроизводимыми: максимальные и следующие за ними по величине показатели ФЖЕЛ и ОФВ1 должны различаться не более чем на 150 мл. В случаях, когда величина ФЖЕЛ не превышает 1000 мл, максимально допустимая разница как по ФЖЕЛ, так и по ОФВ1 не должна превышать 100 мл.
Спирометрические проявления ХОБЛ
Проведение спирометрии рекомендуется всем пациентам с подозрением на ХОБЛ для оценки наличия и тяжести обструкции дыхательных путей. ХОБЛ проявляется признаками экспираторного ограничения воздушного потока (обструкцией). Обструктивный тип вентиляционных нарушений характеризуется снижением соотношения показателей ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7 (рис. 1).
Рис. 1. Изменение параметров спирометрии при обструкции.
При прогрессировании бронхиальной обструкции происходит дальнейшее снижение экспираторного потока, нарастание воздушных ловушек и гиперинфляции легких, что приводит к снижению показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ.
Для исключения смешанных обструктивно-рестриктивных нарушений необходимо измерить общую емкость легких методом бодиплетизмографии (ОЕЛ) (в РК не проводится). Для оценки выраженности эмфиземы следует исследовать ОЕЛ и диффузионную способность легких (в РК не проводится).
Тест на обратимость (бронходилатационный тест)
Если при исходном спирометрическом исследовании регистрируются признаки бронхиальной обструкции, то проводится бронходилатационный тест. Для исследования обратимости обструкции проводится проба с короткодействующим β2-агонистом (сальбутамолом) в разовой дозе 400 мкг. Дозированные аэрозольные ингаляторы должны использоваться со спейсером. Повторное спирометрическое исследование необходимо провести через 15-30 мин после ингаляции β2-агониста.
Бронходилатационный тест считается положительным, если после ингаляции бронходилататора прирост ОФВ1 составляет не менее 12%, и при этом абсолютный прирост составляет 200 мл и более.
Мониторирование пиковой скорости выдоха
Мониторирование пиковой скорости выдоха (ПСВ) используется для исключения повышенной суточной вариабельности показателей, более характерной для бронхиальной астмы.
Регистрируется лучший показатель после 3 попыток выполнения форсированного маневра. Маневр выполняется сидя или стоя. Большее количество измерений выполняется в том случае, если разница между двумя максимальными показателями ПСВ превышает 40 л/мин.
ПСВ используется для оценки вариабельности воздушного потока при множественных измерениях, выполняемых в течение по меньшей мере 2 недель. Вариабельность ПСВ лучше всего рассчитывается как разница между максимальным и минимальным показателем в процентах по отношению к среднему за сутки. Для интегральной оценки берется среднее значение показателя вариабельности за 7-14дней. Вариабельность ПСВ более 10% считается повышенной. Показатели ПСВ должны интерпретироваться с учетом клинической ситуации.
Рентгенологические методы
Рентгенография органов грудной клетки показана как для первоначального обследования пациента с ХОБЛ для исключения сопутствующих заболеваний. Однако данный метод недостаточно чувствителен для выявления эмфиземы умеренной и средней степени выраженности.
Компьютерная томография (КТ) высокого разрешения органов грудной клетки является наиболее чувствительным и специфичным методом для выявления, оценки выраженности и морфологической характеристики эмфиземы лёгких. Хотя КТ не рекомендована для рутинного обследования пациентов с ХОБЛ, она может быть использована для дифференциальной диагностики и определения целесообразности проведения хирургической редукции лёгочных объемов.
Другие методы диагностики
Гипоксемия является важной проблемой для пациентов с ХОБЛ, определяя непереносимость физической нагрузки и внося вклад в неблагоприятный прогноз. Для оценки насыщение гемоглобина кислородом (SaO2) должны быть проведены тесты с физической нагрузкой, например, тест с 6-минутной ходьбой. Если по данным пульсоксиметрии в покое SaO2 составляет ≤92%, то следует провести анализ газов артериальной крови. При эритроцитозе также должна быть заподозрена гипоксемия.
Измерение концентрации α1-антитрипсина показано пациентам с ХОБЛ моложе 45 лет, пациентам с быстрым прогрессированием ХОБЛ или при наличии эмфиземы преимущественно в базальных отделах легких.
При клиническом подозрении на синдром обструктивного апное сна в дневное время может быть показана ночная мониторинговая пульсоксиметрия или кардио-респираторный мониторинг.
Обострения ХОБЛ
Обострение ХОБЛ - это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных ежедневных колебаний и приводит к изменению режима используемой терапии.
Развитие обострений является характерной чертой течения ХОБЛ. Обострение ХОБЛ является одной из самых частых причин обращения больных за неотложной медицинской помощью. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к длительному ухудшению (до нескольких недель) показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качества жизни больных и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. Более того, обострения ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний. Тяжелые обострения ХОБЛ являются основной причиной смерти больных.
Одна из наиболее известных классификаций тяжести обострений ХОБЛ представлена в табл. 3.
Таблица 3. Классификация тяжести обострения ХОБЛ
| Тяжесть | Уровень оказания медицинской помощи |
| Легкая | Пациенту необходимо увеличение объема проводимой терапии, которое может быть осуществлено собственными силами больного |
| Средняя | Пациенту необходимо увеличение объема проводимой терапии (назначение антибиотиков и/или системных ГКС), которое требует консультации больного врачом |
| Тяжелая | Ухудшение состояния при обострении требует госпитализации больного |
Наиболее частыми причинами обострений ХОБЛ являются бактериальные и вирусные респираторные инфекции и атмосферные поллютанты, однако причины примерно 20-30% случаев обострений установить не удается. Среди бактерий при обострении ХОБЛ наибольшую роль играют нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Исследования, включавшие больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ, показали, что у таких больных могут чаще встречаться грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa. Риновирусы являются одной из наиболее частых причин острых респираторных вирусных инфекций, и могут быть значимой причиной обострений ХОБЛ. Замечено, что обострения ХОБЛ чаще всего развиваются в осенне-зимние месяцы.
К состояниям, которые могут напоминать обострения и/или утяжелять их течение, относятся пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, застойная сердечная недостаточность, аритмии, пневмоторакс, выпот в плевральной полости. Эти состояния следует дифференцировать от обострений и при их наличии проводить соответствующее лечение.
Дифференциальная диагностика
Наиболее важными диагнозами, которые следует отличать от ХОБЛ, являются бронхиальная астма, хронический (необструктивный) бронхит, инфекции нижних дыхательных путей (включая туберкулез), рак легкого, интерстициальные заболевания легких и сердечные заболевания.
Распространенной диагностической проблемой является разграничение бронхиальной астмы (БА) и ХОБЛ. Хотя для лечения этих заболеваний часто применяются одни и те же лекарственные средства, они различаются по этиологии, патогенезу и прогнозу. ХОБЛ и БА нередко обнаруживают у одного и того же пациента, и у курящих больных БА клеточные компоненты воспаления могут напоминать таковые у пациентов с ХОБЛ. Дифференциальная диагностика БА и ХОБЛ не может основываться только на функциональных легочных пробах, необходим всесторонний подход, включающий оценку анамнеза курения, симптомов, сопутствующих заболеваний и семейного анамнеза.
Бронходилатационная проба при проведении спирометрии не позволяет достоверно отличить БА от ХОБЛ, поскольку у больных БА не всегда присутствует значимая обратимость обструкции, тогда как приблизительно у 25-50% пациентов с ХОБЛ наблюдается значимая обратимость.
Ответ на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) не всегда позволяет различить БА и ХОБЛ, поскольку у ряда пациентов с ХОБЛ наблюдаются благоприятные эффекты при назначении ИГКС. С другой стороны, у некоторых больных БА монотерапия ИГКС не вызывает улучшения. Если пациенту явно приносит пользу использование ИГКС (улучшение легочной функции, облегчение симптомов или уменьшение частоты обострений), лечение ИГКС следует продолжать независимо от диагноза. Нормализация легочной функции в результате лечения ИГКС исключает ХОБЛ и убедительно подтверждает диагноз БА. Если лечение ИГКС не привело к значимому изменению легочной функции, более вероятным диагнозом является ХОБЛ, а не БА.
Не менее 10% пациентов с ХОБЛ одновременно имеют и БА, это сочетание является более неблагоприятным, чем отдельно существующие БА или ХОБЛ.
На определённых стадиях развития ХОБЛ, особенно при первой встрече с больным возникает необходимость дифференцировать ХОБЛ от ряда заболеваний со сходной симптоматикой. Их основные отличительные признаки, приведены в табл. 4.
Таблица 4. Дтфференциальная диагностика ХОБЛ
| Заболевания | Основные дифференциальные признаки |
| Бронхиальная астма | Факторы риска: бытовые аллергены, пыльца растений, некоторые производственные факторы Отягощённая наследственность Начало в молодом возрасте (часто) Волнообразность и яркость клинических проявлений, их обратимость (либо спонтанно, либо под влиянием терапии) |
| Бронхоэктазы | Большое количество гнойной мокроты Частые рецидивы бактериальной респираторной инфекции Грубые сухие разного тембра и разнокалиберные влажные хрипы при аускультации КТ: расширение бронхов и уплотнение их стенок |
| Туберкулёз | Начало в любом возрасте Характерные рентгенологические признаки Микробиологическое подтверждение |
| Облитерирующий бронхиолит | Начало в молодом возрасте у некурящих Указание на ревматоидный полиартрит или острое воздействие вредных газов КТ обнаруживает зоны пониженной плотности на выдохе |
| Застойная сердечная недостаточность | Соответствующий кардиологический анамнез Крепитация при аускультации в базальных отделах легких Рентгенография - расширение тени сердца и признаки отёка лёгочной ткани Спирометрия – преобладание рестрикции |
1. Лечение
Цели лечения ХОБЛ можно разделить на 4 основные группы:
· Устранение симптомов и улучшение качества жизни.
· Уменьшение будущих рисков, т.е. профилактика обострений.
· Замедление прогрессирования заболевания.
· Снижение летальности.
Терапия ХОБЛ включает нефармакологические и фармакологические подходы. К нефармакологическим методам относятся: прекращение курения, легочная реабилитация, кислородотерапия, респираторная поддержка и хирургическое лечение.
Отдельно рассматривается терапия обострений ХОБЛ.
Консервативное лечение
Фармакологические методы лечения включают бронходилататоры, комбинации ИГКС и длительно действующих бронходилататоров (ДДБД), ингибиторы фосфодиэстеразы-4, теофиллин, а также вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции.
Обучение пациентов
Обучение пациентов является эффективным для прекращение курения. Создание индивидуального письменного плана действий, направленных на оказание пациентом самопомощи, приводит к улучшению качества жизни и сокращает время выздоровления после обострений из-за меньшей задержки начала лечения со стороны пациентов. Обучение пациентов наряду с инструкциями по оказанию самопомощи и индивидуальным письменным планом действий могут улучшить исходы обострений.
Отказ от курения
Отказ от курения является самым эффективным вмешательством, оказывающим большое влияние на прогрессирование ХОБЛ. Обычный совет врача приводит к отказу от курения у 7,4% пациентов (на 2,5% больше, чем в контроле), а в результате 3-10- минутной консультации достигается частота отказа от курения около 12%. При больших затратах времени и более сложных вмешательствах, включающих отработку навыков, обучение решению проблем и психосоциальную поддержку, показатель отказа от курения может достичь 20-30%. После комбинации совета врача, группы поддержки, отработки навыков и никотинзаместительной терапии приводит через 1 год к отказу от курения в 35% случаев.
Вакцинация
Всем пациентам с ХОБЛ рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа. В общей популяции показано, что вакцинация лиц старше 65 лет против гриппа снижает риск пневмонии, госпитализации и смерти на 50–68%. Кроме того, вакцинация против гриппа уменьшает риск обострений ХОБЛ.
Пациентам с ХОБЛ рекомендуется вакцинация против пневмококковой инфекции, что существенно снижает заболеваемость пневмококковой пневмонией у этих пациентов.
Лекарственная терапия
Принципы фармакотерапии стабильной ХОБЛ
Фармакологические классы препаратов, используемых в терапии ХОБЛ, показаны в табл. 5. В настоящее время фармакотерапия ХОБЛ призвана достичь двух основных целей: контроля симптомов и уменьшения рисков обострений ХОБЛ и смертности. Фармакотерапию тем или иным препаратом начинают, стремясь достичь обеих целей (табл. 6). До настоящего времени отсутствуют убедительные доказательства того, что какая-либо определенная фармакотерапия замедляет прогрессирование заболевания (оцененное по средней скорости снижения минимального ОФВ1) или уменьшает летальность, хотя опубликованы предварительные данные, указывающие на такие эффекты.
Таблица 5. Препараты, используемые в терапии ХОБЛ
| Фармакологический класс | Препараты |
| Короткодействующие β2-агонисты (КДБА) | Сальбутамол Фенотерол |
| Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) | Вилантерол Индакатерол Салметерол Олодатерол Формотерол |
| Короткодействующие антихолинергики (КДАХ) | Ипратропий |
| Длительно действующие антихолинергики (ДДАХ) | Аклидиний Гликопирроний Тиотропий Умеклидиний |
| Ингаляционные глюкокортикостероиды | Беклометазон Будесонид Флутиказон |
| Фиксированные комбинации КДАХ/КДБА | Ипратропия/фенотерол |
| Фиксированные комбинации ДДАХ/ДДБА | Гликопирроний/индакатерол Тиотропий/олодатерол |
| Умеклидиний/вилантерол | |
| Фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА | Беклометазон/формотерол Будесонид/формотерол Флутиказон/салметерол Флутиказон/вилантерол |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 | Рофлумиласт |
| Другие | Теофиллин |
Таблица 6. Использование различных фармакологических препаратов для достижения целей терапии ХОБЛ
| Фармакологический класс | Использование для достижения целей терапии ХОБЛ | |
| Цель 1: уменьшение симптомов | Цель 2: снижение риска обострений ХОБЛ | |
| КДБА | + | – |
| КДАХ | + | – |
| Теофиллин | + | – |
| ДДБА | + | + |
| ДДАХ | + | + |
| ДДАХ/ДДБА | + | + |
| ДДБА/ИГКС | + | + |
| Рофлумиласт | – | + |
Бронходилататоры
Бронходилататоры – это лекарственные средства, которые уменьшают бронхиальныую обструкцию за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры. Обычно назначение бронходилататоров приводит к улучшению спирометрических показателей, отражающих обструкцию, таких как ОФВ1. Кроме того, эти препараты, как правило, улучшают опорожнение легких и уменьшают гиперинфляцию легких в покое и при физической нагрузке, причем данные эффекты невозможно прогнозировать, исходя из способности препарата увеличивать ОФВ1. Для всех имеющихся бронходилататоров в терапевтическом диапазоне доз зависимость доза-эффект является относительно плоской; это означает, что небольшое повышение дозы (например, вдвое) не приведет к существенному усилению бронходилатации. Нежелательные эффекты обычно являются дозозависимыми. Повышение дозы КДБА и КДАХ, особенно при назначении через небулайзер, может дополнительно облегчать одышку во время обострения ХОБЛ.
Наиболее часто при ХОБЛ используются два фармакологических класса бронходилататоров: β2-агонисты и антихолинергические препараты. Оба этих фармакологических класса включают коротко действующие (продолжительность эффекта 3-
6 ч) и длительно действующие (продолжительность эффекта 12-24 ч) препараты. Бронходилататоры применяются по потребности (как правило, коротко действующие препараты) или регулярно (обычно длительно действующие препараты) для лечения и профилактики симптомов.
Короткодействующие бронходилататоры для использования по потребности считаются полезными для большинства пациентов, даже тех, кто получает лечение длительно действующими бронходилататорами.
β2-агонисты
Основным благоприятным эффектом β2-агонистов является снижение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, приводящее к уменьшению обструкции. Продолжительность такого эффекта после назначения коротко действующих β2-агонистов (КДБА) обычно составляет от 3 до 6 ч. КДБА, используемые по потребности или регулярно, уменьшают симптомы ХОБЛ и улучшают легочную функцию [57]. Эффект длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) сохраняется в течение 12 ч (формотерол, салметерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). Бронходилатирующее действие формотерола, индакатерола, олодатерола, вилантерола начинается раньше (в течение 5 мин), чем действие салметерола (в течение 20- 30 мин).
По влиянию на ОФВ1 и одышку индакатерол, олодатерол и вилантерол, по крайней мере, не уступают формотеролу или салметеролу и тиотропию [58–61]. По влиянию на риск среднетяжелых/тяжелых обострений ДДБА индакатерол и салметерол уступают тиотропию [62, 63].
В целом, β2-агонисты характеризуются хорошей переносимостью. Типичные нежелательные явления (НЯ) включают тремор, тахикардию и ощущение сердцебиения. Возможны головная боль, мышечные спазмы, повышение концентрации глюкозы и снижение концентрации калия в крови, хотя эти НЯ возникали с такой же частотой у пациентов, получавших плацебо [64].
Предположительно, активация β-адренорецепторов сердца под действием β2-агонистов может вызывать ишемию, сердечную недостаточность, аритмии, а также повышать риск внезапной смерти. Однако в контролируемых клинических исследованиях у больных ХОБЛ
не было получено никаких данных, указывающих на увеличение частоты аритмий, сердечно- сосудистой или общей летальности при применении β2-агонистов [64, 65]. В то же время, по данным исследования «случай-контроль» [66], возможно повышение риска тяжелых аритмий. Поэтому следует внимательно оценивать пользу использования ДДБА в лечении пациентов с тяжелой сердечной патологией.
При ХОБЛ, в отличие от бронхиальной астмы, ДДБА могут применяться в виде монотерапии (без ИГКС), поскольку они не повышают летальность у больных ХОБЛ [64, 65].
Антихолинергические препараты
Антихолинергические препараты блокируют мускариновые рецепторы (M1, M2 и M3), тем самым противодействуя вызываемому ацетилхолином сокращению гладкой мускулатуры бронхов. Действие КДАХ – ипратропия – обычно несколько более продолжительное (до 6-8 ч), по сравнению с КДБА (3-6 ч), но развивается медленнее [67]. Эффект ДДАХ продолжается около 12 ч (аклидиний) или 24 ч (гликопирроний, тиотропий, умеклидиний).
Наибольшей доказательной базой среди ДДАХ обладает тиотропий. Тиотропий увеличивает легочную функцию, облегчает симптомы, улучшает качество жизни и снижает риск обострений ХОБЛ [ A, 1 ++] [68].
Аклидиний и гликопирроний улучшают легочную функцию и качество жизни и уменьшают потребность в препаратах для неотложной терапии [69,70]. Бронходилатирующее действие аклидиния и гликопиррония развивается быстрее, чем у тиотропия. В исследованиях продолжительностью до 1 года аклидиний, гликопирроний и умеклидиний уменьшали риск обострений ХОБЛ [71–73], но долгосрочные исследования продолжительностью более 1 года, аналогичные исследованиям тиотропия, до настоящего времени не проводились.
Ингаляционные антихолинергики, как правило, отличаются хорошей переносимостью, и НЯ при их применении возникают относительно редко. Типичные НЯ (сухость во рту, нечеткость зрения, ринит, запор, тошнота) обусловлены блокадой мускариновых рецепторов. Другие возможные НЯ включают аритмии, задержку мочи/обструкцию мочевых путей, повышение внутриглазного давления и приступ закрытоугольной глаукомы [74].
Высказано подозрение о том, что КДАХ вызывают НЯ со стороны сердца [74]. Применительно к ДДАХ аналогичные достоверные сообщения о повышении частоты НЯ со стороны сердца отсутствуют [74]. В 4-летнем исследовании UPLIFT пациенты, получавшие тиотропий, перенесли достоверно меньше сердечно-сосудистых событий, и общая
летальность среди этих пациентов была меньше, чем в группе плацебо [75]. В исследовании TIOSPIR (средняя продолжительность лечения 2,3 года) тиотропий в жидкостном ингаляторе Респимат доказал высокую безопасность при отсутствии различий с тиотропием в порошковом ингаляторе в отношении летальности, серьезных НЯ со стороны сердца и обострений ХОБЛ [76].
Комбинации бронходилататоров
Возможно комбинирование бронходилататоров с разными механизмами действия и/или продолжительностью действия, при этом может достигаться лучший бронходилатационный эффект. Например, комбинация КДАХ с КДБА или ДДБА улучшает ОФВ1 в большей степени, чем любой из компонентов [77,78]. КДБА или ДДБА можно назначать в комбинации с ДДАХ, если монотерапия ДДАХ не обеспечивает достаточного облегчения симптомов [77,78,79].
Для лечения ХОБЛ одобрены фиксированные комбинации ДДАХ/ДДБА с продолжительностью действия 24 ч: гликопирроний/индакатерол, тиотропий/олодатерол, умеклидиний/вилантерол. Эти комбинации показали преимущество перед плацебо и своими монокомпонентами по влиянию на ОФВ1, одышку и качество жизни, а также не уступали им по безопасности [80–88]. При сравнении с монотерапией тиотропием комбинации ДДАХ/ДДБА показали лучшее действие на легочную функцию, в том числе и легочную гиперинфляцию, качество жизни и одышку [80–88].
Комбинация ДДАХ/ДДБА индакатерол/гликопирроний в исследовании FLAME уменьшала риск среднетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ более эффективно, чем комбинация ИГКС/ДДБА (флутиказона пропионат/салметерол) у больных ХОБЛ с ОФВ1 25– 60% от должного и отсутствием высокой эозинофилии крови [89]. При этом комбинации ДДАХ/ДДБА пока не продемонстрировали преимуществ перед монотерапией тиотропием по влиянию на риск тяжелых обострений ХОБЛ [80,86,90].
ИГКС и комбинации ИГКС/ДДБА
При бронхиальной астме лечебные и нежелательные эффекты ИГКС зависят от используемой дозы, однако при ХОБЛ подобная дозозависимость отсутствует, а в долгосрочных исследованиях использовались только средние и высокие дозы ИГКС [91]. Длительное (>6 месяцев) лечение ИГКС и комбинациями ИГКС/ДДБА уменьшает частоту обострений ХОБЛ и улучшает качество жизни [91]. Терапия ИГКС и комбинациями ИГКС/ДДБА не влияет на скорость снижения ОФВ1 и на летальность при ХОБЛ [91, 92, 93]. В целом, лечение ИГКС не приносит пользы пациентам с сохранной функцией легких и отсутствием повторных обострений в анамнезе [91].
Ответ пациентов с ХОБЛ на лечение ИГКС невозможно прогнозировать на основании ответа на лечение пероральными ГКС, результатов бронходилатационного теста или бронхиальной гиперреактивности [91].
Нежелательные эффекты ИГКС включают кандидоз полости рта и осиплость голоса. Имеются доказательства повышенного риска пневмонии, остеопороза и переломов при использовании ИГКС и комбинаций ИГКС/ДДБА [91, 94–98]. Риск пневмонии у больных ХОБЛ повышается при применении не только флутиказона пропионата, но и других ИГКС [91]. Начало лечения ИГКС у пациентов с респираторной патологией сопровождалось повышенным риском развития сахарного диабета [99].
Основной ожидаемый эффект от назначения ИГКС больным ХОБЛ – снижение риска обострений. В этом отношении ИГКС/ДДБА не превосходят монотерапию ДДАХ (тиотропием) [100], что и отражают современные рекомендации, где больным с высоким риском обострений рекомендуетс