Глава 4. ГЕПАТИТ В. ЭТИОЛОГИЯ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ.

Гепатит В — ГВ (шифр 070.2.3). Именно ГВ в прошлом именовали сывороточным гепатитом. Сравнительно с другими вирусными гепатитами, ГВ изучен наиболее полно. Это относится и к мировому опыту и к материалам, накопленным в Нижегородском гепатологическом центре. Это позволяет шире обсудить все основные аспекты проблемы. В настоящей главе изложены основные сведения по этиологии, эпидемиологии и патогенезу ГВ. В главах 5—7 раздельно обсуждены острые, хронические и фульминантная формы ГВ.

Этиология. Первые сведения о возбудителе ГВ были получены B. S. Blumberg в 1963 г. Из крови аборигена Австралии был выделен ранее не определявшийся белок, ставший известным под названием «австралийского антигена». Было показано, что этот антиген не представляет этнографическую особенность белкового спектра крови, характерную для данной территории. Такой же белок был обнаружен в крови больных гемофилией, представителей других рас, получавших множественные гемотрансфузии. Это позволило предположить его принадлежность к возбудителю посттрансфузионного гепатита — вирусу ГВ. Сам вирус ГВ (HBV) был открыт несколько позже при электронно-микроскопическом исследовании образцов крови, содержавшей «австралийский антиген»(Вапе D. S., Cameron C. N., 1970).

HBV, в отличие от возбудителей других вирусных гепатитов, содержит не рибонуклеиновую — РНК, а дезоксирибонуклеиновую кислоту — ДНК. Причем по своей ультраструктуре HBV не соответствует ни одной другой таксономической группе ДНК-содержащих вирусов (поксвирусы, аденовирусы, паповавирусы и др.). По предложению W. S. Robinson (1975) было выделено новое самостоятельное семейство Hepadnaviridae (от hepar — печень, DNA — virus), т. е. печеночных ДНК-содержащих вирусов. HBV представляет род Orthohepadnavirus. К семейству Hepadnaviridae отнесены также вирусы гепатита некоторых видов диких грызунов — Северо-Американского лесного сурка, земляной белки и домашних Пекинских уток. Вирусные гепатиты этих животных и птиц широко используют в качестве экспериментальной модели изучения ГВ (Zakim D., Boyer Т. О., 1996).

HBV-ДНК представляет кольцевую молекулу, состоящую из двух цепей, одна из которых — плюс-цепь на 30% короче другой — минус-цепи. Плюс-цепь постоянно достраивается с помощью фермента ДНК-полимеразы. Обязательным компонентом репликационного цикла HBV является механизм обратной транскрипции прегеномной РНК в минус-цепь, поскольку РНК-полимераза активно участвует в достраивании плюс-цепи. Достроенные вирионы содержат полноценную ДНК, определяющую способность HBV к репликации, что характеризует их инфекционность. Недостроенные вирионы неполноценны, дефектны, их репликация невозможна. Особенности репликации HBV, необходимость перманентного достраивания доминирующей цепи определяют вероятность ошибок синтеза, многовариантность, гетерогенность вируса. Такая гетерогенность в большей степени присуща РНК-содержащим вирусам, в частности HCV

(гл.9). Разные штаммы HBV выявляются в изолятах, как полученных от одного больного, так и от разных больных (Santantonio Т. et al., 1995).

Рис. 4. Схема структуры вируса гепатита В

Структура HBV включает сферические электронно-плотные образования, получившие наименование частиц Дейна. Они окружены сферическими и тубулярными филаментозными частицами разных — мелких, средних и крупных размеров. Общий диаметр вириона составляет 42-45 нм. Структура HBV схематически приведена на рис. 4. Внутреннее образование представляет нуклеокапсид-сердцевину (core) вируса. В нем расположены основные вирусные белки — антигены, детерминирующие репликативную активность HBV. Это внутренний или сердцевинный антиген HB coreAg (HBeAg) и близкий к нему HB precoreAg, получивший наименование HBeAg. В структуре вируса HBeAg локализуется рядом с HBeAg, представляя секретируемую растворимую его часть. Допускают существование двух антигенных вариантов — HBeAg-1 и HBeAg-2, отличающихся по степени связи с HBeAg. В отличие от HBeAg, обнаруживаемого исключительно в биоптатах печени в ядрах гепатоцитов, HBeAg циркулирует в крови. Индикация HBeAg в крови имеет первостепенное значение, косвенно подтверждая наличие HBeAg в ткани печени — в ядрах гепатоцитов. В сердцевине вируса расположен еще один антиген, условно обозначенный как HBxAg, что соответствует пока еще недостаточной информации о его значении (Huang I. et al., 1997).

Белок внешней оболочки HBV представляет поверхностный (superficialis) антиген — HBsAg, его и именовали поначалу «австралийским». Содержание HBsAg в крови больных ГВ варьирует в широких пределах от очень небольших величин (1-10 нг в 1 мл), улавливаемых только наиболее чувствительными методами индикации, до огромных концентраций порядка 500 мкг/мл, существенно превышающих содержание вируса в целом. Столь высокое содержание HBsAg практически приближается к концентрации собственных сывороточных белков больного. Это соответствует несбалансированному синтезу ядерных компонентов HBV и его оболочечных структур. При хронических формах ГВ, сопровождающихся интеграцией HBV с геномом гепатоцитов, возможен избыточный синтез HBsAg.

По своей антигенной характеристике HBsAg неоднороден. Антигенный комплекс S включает одну общую группоспецифическую — а и две из четырех субтиповых детерминант — d или у и w или г. Соответственно, выделяют 4 основных субтипа HBsAg: adw, adr, ayw, ayr. Разграничивают и другие субтиповые детерминанты — g, x, f. Согласно широко проводившимся в более ранний период исследованиям, в России в основном регистрируются субтипы ayw и adw. Установлена неоднородность субтипов HBsAg в разных регионах, что обусловило известное значение выявления субтипов в качестве эпидемиологической региональной метки.

На наружной оболочке HBV в зоне, предшествующей области S-антигена расположены белки pre-S — pre-Sl и pre-S2, играющие важную роль в механизме взаимодействия HBV с печеночными клетками.

Синтез антигенных белков кодируется соответствующими генами HBV. Ген pre-S/S кодирует HBsAg, а также pre-Sl и pre-S2. Ген С — HBeAg и HBeAg, ген Х — HBxAg, регулирует экспрессию вирусных генов и процесс репликации HBV. Области влияния кодирующих генов частично перекрываются. Так, в кодировании HBeAg, наряду с геном С, участвует и ген Р — ген полимеразы, в основном кодирующий HBpol — маркер синтеза ДНК-полимеразы. Участок pre-S представляет последовательности нуклеиновой кислоты, предшествующие S — гену, кодирующему HBsAg.

В организме больного ГВ ко всем вирусным антигенам — HBeAg, HBeAg, HBsAg, pre-S 1, pre-S2, HBxAg и HBpol — вырабатываются атитела: анти-НВс, анти-НВе, анти-HBs, анти-pre-S1, aHTH-pre-S2, анти-НВх, анти-HBpol. Эти антигены и антитела к ним в своей совокупности представляют комплекс специфических маркеров HBV, индикация которых имеет разное по информативности диагностическое, прогностическое и эпидемиологическое значение. Оценка результатов индикации анти-НВх и анти-HBpol еще недостаточно изучена (Alberti A. et al., 1993).

HBV высокоустойчив к низким и высоким температурам, химическим и физическим воздействиям. В условиях комнатной температуры сохраняется 3 мес, в холодильнике — 6 мес, в замороженном виде — 15-20 лет, в высушенной плазме — 25 лет. Кипячение обеспечивает гарантированную инактивацию вируса только при условии достаточной продолжительности (более 30 мин). Вирус противостоит действию практически всех дезинфицирующих средств и консервантов крови. Так, в 1—2% растворе хлорамина инактивация наступает через 2 ч, в 1.5% растворе формалина — только при 7-дневной экспозиции. Показана прямая зависимость длительности сохранения HBV от его концентрации в крови. Вирус устойчив к лиофилизации, воздействию эфира, ультрафиолетовому облучению. При автоклавировании при 120°С активность вируса подавляется через 5 мин, при воздействии сухого жара (160°С) — только через 2 ч.

Эпидемиология. Соответствует закономерностям антропонозной нетрансмиссивной кровяной инфекции. Особенностями эпидемиологической характеристики ГВ являются наличие разнообразных источников инфекции и множественных — естественных и искусственных — путей передачи. Приходится также учитывать высокую инфекционность HBV. Эти особенности в своей совокупности и определяют широчайшую распространенность HBV-инфекции, не имеющую пока тенденции к повсеместному снижению.

Распространенность. По суммарному распространению диагностируемых острых и хронических форм HBV-инфекция превосходит другие сывороточные вирусные гепатиты человека. Последние годы, благодаря активной иммунизации населения, а также реализации комплекса мероприятий по профилактике ВИЧ/СПИД-инфекции, распространение ГВ в странах Западной Европы и США заметно снизилось (Perrillo R. P., 1993; Draganov P. T. et al., 1996). Вместе с тем, значительная инфицированность наркоманов, гомо- и гетеросексуалисты с большим числом половых партнеров поддерживает высокий эпидемический потенциал HBV-инфекции и в высокоразвитых странах. Полагают, что от HBV-инфекции, острых и хронических форм, ежегодно погибает до 1.5 млн человек (Van Damme P., 1995). По данным Центра контроля и предупреждения болезней США среди диагностируемых заболеваний ГВ занимает 4-е место, а по данным ВОЗ — суммарное 9-е место среди причин смертности населения в разных регионах мира (Perrillo R. P, 1993). Однако это лишь весьма ориентировочно характеризует истинное соотношение. Дело в том, что при ГВ, как и других сывороточных гепатитах, особенно трудно оценить соотношение «инфекция-болезнь». Согласно материалам ВОЗ, каждый год первично заражаются Г'В более 50 млн человек, в том числе 300 000 в США. Из этого числа у 5-10% острый гепатит транс формируется в хронический, большей частью необратимый. Это определяет ежегодный существенный прирост общего числа HBV-инфицированных. Приводимые расчетные данные основаны не столько на анализе заболеваемости, сколько на результатах выборочных сероэпидемиологических исследований с их последующей интерполяцией. Такие расчеты были важны, поскольку доля клинически манифестных желтушных форм болезни, характеризующих заболеваемость при ГВ, составляет лишь верхушку айсберга. Безжелтушные и, тем более, субклинические и инаппарантные формы в своей массе остаются не распознанными. Кроме того, при анализе заболеваемости практически учитываются только острые формы болезни, хотя большую часть больных HBV-инфекцией составляют хроники.

Распространенность HBV-инфекции на разных территориях колеблется в очень широком диапазоне, что соответствует совокупности иммуногенетических, социальных и экономических факторов. В качестве критерия оценки распространенности принято учитывать частоту выявления HBsAg среди доноров, т. е. среди здоровой популяции. Благополучными считают территории с частотой носительства HBsAg менее 2%. Показатели носительства порядка 2-7% характеризуют регионы средней интенсивности циркуляции HBV. Более значительный уровень носительства, который может достигать 15-20% и больше, характеризует высокий уровень распространения HBV-инфекции. Согласно материалам ВОЗ, к первой группе относится большая часть Европы (Северная, Западная, Центральная) и Северной Америки, ко второй — Южная и Восточная Европа, Южная и Центральная Америка, к третьей — страны Восточной и Юго-Восточной Азии, Экваториальной и Северной Африки (суб-Сахара), Океании. Особенно неблагополучен азиатский континент. На его долю, как полагают, приходится более 2/3 всех HBV-инфицированных больных и носителей (Conjeevaram H. S., Di Bisceglie A. M., 1995). В Российской Федерации распространенность носительства HBsAg также весьма вариабельна — в Европейской части страны — менее 1%, в Восточной Сибири — 4-5%, а в республиках Северного Кавказа, Якутии, Туве — достигает 8-10%.

ГВ в основном регистрируется среди взрослого населения, преимущественно мужчин молодого возраста 20-40 лет. Исключение составляют дети первого года жизни, прежде всего недоношенные, ослабленные, находившиеся на искусственном вскармливании, с ранним возникновением интеркуррентных заболеваний. Такая избирательность поражения детей раннего возраста особенно характерна для гиперэндемичных по ГВ регионов в связи с преобладанием перинатального пути заражения. Однако и в относительно благополучных регионах детей первого года жизни с отягощенным преморбидным фоном относят к группе потенциально высокого риска заражения HBV-инфекцией. В заболеваемости ГВ среди взрослых и детей сезонные колебания не регистрируются.

Источники инфекции. Первостепенное значение в качестве основных источников инфекции, определяющих поддержание высокого эпидемического потенциала, имеют не столько острые, сколько хронические формы HBV-инфекции. Важная роль принадлежит хроническим носителям HBsAg. Даже при выявлении у них низких концентраций, минимально улавливаемых методом ИФА — 1 нг/мл, это соответствует 100 инфицирующим дозам. С годами содержание HBsAg у носителей большей частью снижается, в том числе ниже доступного индикации порогового уровня. Вместе с тем, они сохраняют значение потенциальных источников инфекции. Это относится и к больным с клинически манифестными хроническими безжелтушными формами ГВ. В способности HBV длительно, часто пожизненно персистировать в организме человека видят экологическую форму его существования (Пакторис Е. А.).

При острых формах ГВ инфекционность больных начинается с момента заражения — фазы инкубации и продромы — и продолжается до полной санации организма в восстановительном периоде. При хронических формах ГВ продолжительность эпидемиологически опасного периода не ограничена. Потенциально массивность заражения более высока от больных с клинически манифестным течением гепатита. Однако практически могут быть учтены только контакты с больными с желтушными формами ГВ, которых, как правило, после появления желтухи сразу же госпитализируют. Это существенно ограничивает их значение в качестве источника инфекции. От больных с безжелтушными формами и, тем более, от лиц с субклиническими и инаппарантными вариантами HBV-инфекции массивность заражения существенно меньшая. Однако именно эти контингенты являются основными источниками инфекции, с одной стороны, в связи с их особенно широким распространением, с другой — их крайне низким выявлением, исключающим возможность проведения необходимых профилактических мероприятий (Цыбуляк С. Н., 1990).

Клинические, в частности анамнестические данные, сами по себе, совершенно недостаточны для выявления таких скрытых источников инфекции. Отсутствие указаний на перенесенный в прошлом гепатит ни в какой мере не исключает возможность инфицирования HBV. На современном этапе это получило наиболее убедительное подтверждение при исследовании крови здоровых людей с использованием ПЦР. HBV-ДНК находили в крови людей, никогда по поводу заболеваний печени к врачу не обращавшихся. Этому соответствуют и наши материалы, согласно которым, более чем у половины больных ГВ источники заражения остались не установленными (табл. 11). Таким образом, именно лицам с безжелтушными, субклиническими и инаппарантными формами HBV-инфекции прогредиентного и хронического течения, в своей массе не распознаваемыми, принадлежит основная роль в поддержании широкого распространения ГВ (Шляхтенко Л. И. и др., 1995). Это определяет необходимость выделения групп повышенного риска заражения, которые могут явиться наиболее вероятными источниками HBV-инфекции. К ним относятся разные категории практически здоровых людей и больных (табл. 10). Лица, которые отнесены к потенциальным источникам заражения ГВ, подлежат первоочередному скрининговому обследованию с индикацией специфических маркеров HBV.

Таблица 10. Потенциальные источники НВV-инфекиии

Доноры и реципиенты крови, гемопрепаратов, органов, спермы.

Наркоманы с внутривенным введением наркотиков.

Медицинские работники — хирурги, стоматологи, представители лабораторной службы.

Больные и персонал отделений гемодиализа, реанимации, болезней крови, онкологических и туберкулезных стационаров.

Больные хроническими заболеваниями печени неустановленной этиологии.

Гомосексуалисты.

Лица, ведущие неупорядоченную половую жизнь (промискуитет) при незащищенном сексе.

Дети, рожденные от инфицированных матерей.

Больные и персонал учреждений для умственно отсталых.

ВИЧ/СПИД-инфицированные лица.

Лица, приехавшие из гиперэндемичных региононов (переселенцы, беженцы, временно проживавшие).

Основным фактором передачи при ГВ является контаминированная кровь. HBV может быть обнаружен и в других биологических жидкостях, однако в низких концентрациях не представляющих самостоятельной опасности заражения. Факторами передачи могут явиться сперма, вагинальный секрет, менструальная кровь, изредка слюна (заражение при поцелуе).

Заражение ГВ возможно при инокуляции очень малых объемов крови — 0.0005 мл. Следовательно, даже визуально не различимые следы крови могут оказаться фактором передачи, достаточным для заражения. Инфекционность крови может сохраниться при ее разведении в 8-10 раз. Для сравнения отметим, что инфицирующая доза крови при ВИЧ/СПИД-инфекции на несколько порядков выше, соответствует разведению в 10^–4 раз. Этим определяется принципиально разная вероятность профессиональных заражений медицинских работников ГВ и ВИЧ/СПИД-инфекцей. Так, в США среди некоторых категорий врачей частота заражения ГВ достигает 20%, а общее количество — 250.000 в год. Значительная зараженность медицинских работников HBV-инфекцией подтверждена и в России (Савин Е. А. и др., 1995; Нетесова И. Г. и др., 1997). Полагают, что в службе здравоохранения ГВ, как и другие сывороточные гепатиты, при наличии соответствующего эпиданамнеза, выявлении маркеров HBV, исключении иных причин заражения, может быть отнесен к категории профессиональных заболеваний (Акинкин В. Г. и др., 1997). При ВИЧ/СПИД-инфекции доказанных профессиональных заражений медицинских работников в США было всего 18, т. е. почти в 15.000 раз меньше. В контаминированной HBV крови, в отличие от слюны и спермы, его концентрация не иногда, а всегда выше пороговой. Это подтверждает первостепенное значение отбора доноров в профилактике посттрансфузионного ГВ. Наибольшая частота выявления HBsAg приходится на безвозмездных доноров — 2,1%, среди кадровых — 0,47% и доноров плазмафереза — 0,41% (Голосова Т. В. и др., 1995). Установлено, что отсутствие HBsAg у донора не исключает возможность посттрансфузионного заражения (Dodd R. J., Popovcky M. A., 1991). Поэтому при отборе доноров важным дополнительным тестом является индикация анти-НВс IgM. Среди наиболее уязвимой категории реципиентов — гематологических больных, получавших повторные переливания крови, анти-НВс (суммарные) выявляются в 60%. Наряду с донорами крови и плазмы источниками заражения могут явиться доноры органов и тканей, доноры спермы. Описано заражение ГВ в связи с трансплантацией костного мозга, пересадкой сердца (Heptonstall J., Mortimer P. P., 1995).

Наряду с констатацией высокого риска заражения HBV медицинских работников, следует подчеркнуть их потенциально важную роль в качестве источника инфекции (Hofmann H., 1996). Специально проведенное эпидемиологическое расследование показало, что HBeAg-позитивный хирург, работающий в области торакальной хирургии, за один календарный год заразил ГВ 19 из 144 оперированных им больных (13%). У хирурга и заразившихся больных совпали субтипы HBsAg и характеристика HBV-ДНК. В сравнительной сопоставимой группе оперированных больных в том же госпитале, в те же сроки, но другими хирургами, заражений HBV не зарегистрировано (Harpaz R. et al., 1996). Установлено, что хирурги, являющиеся носителями HBsAg и при отсутствии HBeAg могут явиться источником заражения (Heptonstall J. et al., 1997). В такой группе больных у 83 из 234, т. е. более чем у 1/3 (38%) методом ПЦР была обнаружена HBV- ДНК. Вероятный риск заражения составляет 1: 1000 (Boxall E. H., Ballard A., 1997). Согласно принятым в Англии правилам, HBsAg-позитивные хирурги (при отсутствии HBeAg) находятся на диспансерном наблюдении. Проводится систематический скрининг комплекса маркеров HBV и контроль за соблюдением необходимых мер предосторожности. Особую эпидемиологическую опасность могут представить хирурги, инфицированные мутантным е- штаммом HBV. Приводится описание больного, заразившегося от такого хирурга, ГВ тяжелого течения с летальным исходом (Halle М., 1996). В Англии настаивают на более полной программе скринингового обследования хирургов (PooleC-J, 1997).

К факторам передачи HBV-инфекции относятся общие бритвенные и маникюрные принадлежности, расчески, зубные щетки, бывшие в употреблении у других лиц и не подвергнутые надлежащей обработке. Доказана возможность длительного сохранения HBsAg на поверхности ножниц, мочалок, лезвий.

Пути передачи. Независимо от характеристики источника инфекции механизм заражения ГВ исключительно парентеральный. Наиболее полно изучены искусственные (артифициальные) пути передачи в результате разных парентеральных медицинских — диагностических и лечебных — манипуляций. В современной клинической практике их удельный вес заметно возрос и уже давно по образному выражению Л. В. Громашевского достиг уровня «медицинской интервенции». Данные о сравнительной частоте разных медицинских манипуляций, приведших к заражению ГВ, по материалам Нижегородского гепатологического центра приведены в табл. 11.

Согласно анамнестическим данным, наиболее частой причиной заражения явилось пребывание в стационаре в пределах инкубации с получением повторных диагностических и терапевтических инъекций. Это связано с нарушениями «шприцевого режима», отсутствием в некоторых больницах централизованных стерилизационных отделений, перебоями в обеспечении шприцами и иглами разового пользования. Потенциально сохраняется возможность внутрибольничного заражения ГВ. Так в США уже 1997 году описана нозокомиальная HBV-инфекция, возникшая в связи с применением для забора крови игл многоразового пользования (Purdy A. et al., 1997). Как показано в таблице, частота заражений в связи с повторными инъекциями в стационаре в 1991-1995 гг, сравнительно с предыдущим 5-летием, уменьшилась незначительно. Несколько возросла частота указаний в анамнезе на амбулаторное лечение в поликлиниках. Существенно уменьшилось число больных с посттрансфузионным заражением ГВ, что можно поставить в зависимость от более тщательного отбора доноров. Это относится и к возможности заражения ГВ после пересадки костного мозга, роговицы, других органов и тканей. Заметно реже стали регистрироваться указания на перенесенные оперативные вмешательства (удаление зубов, разрезы и более сложные операции, биопсия разных органов и др.). Обращает внимание существенное увеличение доли больных, у которых какие-либо указания на медицинские парентеральные манипуляции отсутствуют.

Таблица 11. Медицинские парентеральные манипуляции, приведшие к заражению ГВ (%)

Наряду с медицинскими манипуляциями, первостепенное значение в передаче HBV-инфекции имеют немедицинские парентеральные инъекции. Это прежде всего относится к внутривенному введению наркотиков, получившему последние годы широкое распространение. Это соответствует и материалам Нижегородского гепатологического центра (Травина Н. М. и др., 1995). Косвенным подтверждением служит увеличение заболеваемости молодых мужчин в возрасте от 15 до 30 лет. Так, в Н. Новгороде за последние годы доля подростков в заболеваемости ГВ возросла в 15 раз, а мужчин 20-30 лет — в 6 раз (Алейник М. Д. и др., 1995). Опасность заражения ГВ может быть связана также с проколом мочек ушей, нанесением татуировки, ритуальным смешиванием капель крови.

Естественные неартифициальные пути передачи HBV-инфекции реализуются перинатальным заражением, половым путем, а также в результате так называемых гемоперкутанных контактов (порезы, ссадины, трещины на губах, кровоточивость десен и др). Важную группу риска заражения ГВ представляют медицинские работники, что подтверждает высокую долю горизонтального пути инфицирования HBV (Eddleston A. L. W. F., 1997). При анализе профессиональных заражений работников здравоохранения было показано, что факторами передачи могут явиться брызги инфицированной слюны, попадающие на поврежденные участки кожи. По данным CDC суммарная доля профессиональных заражений медицинских работников составляет в США 1-2%.

Перинатальное заражение новорожденных от инфицированных матерей, согласно сводным данным, регистрируется в 1%. Ежегодно в мире на 100 новорожденных 1 заражен HBV, в США это составляет 22 000 (Conjeevaram H. S., Di Bisceglie A. M., 1995). Этот путь передачи приобретает особенно важное значение в гиперэндемичных регионах, его доля может достигать 40% к общему числу зарегистрированных носителей HBsAg (Gregorio G. V. et. al., 1994). Наибольшая угроза заражения возникает при выявлении у матери HBeAg, подтверждающим активную репликацию вируса. Причем в этом случае у детей также нередко развивается хронический HBeAg-позитивный гепатит (Carman W. F., Thomas H. C., 1993). Вероятность заражения от HBeAg-позитивных матерей достигает 50%. Она потенциально сохраняется и при отсутствии циркуляции HBeAg, но обнаружении анти-НВе (10-30%). При прочих равных условиях, фактором, способствующим перинатальному заражению ГВ, является недоношенность ребенка, обуславливающая преимущественную слабость иммунного ответа. Трансплацентарный переход материнских протективных антител класса IgG происходит в основном в последние 2 месяца беременности. Известное прогностическое значение в отношении вероятности заражения ребенка имеет индикация в крови полиальбуминовых рецепторов, близких к зоне pre-S (Suparyatmo J. B., 1995). Перинатальное заражение часто интерпретируют как «вертикальную передачу». Однако трансплацентарное заражение, соответствующее понятию «вертикальной» передаче, возникает существенно реже, не более чем в 10%. В основном заражение происходит именно перинатально, т. е. не до, а во время родов. Это подтверждается обнаружением маркеров HBV у детей только на З-м-4-м месяцах постнатального периода. Только у 2.5% детей признаки HBV-инфекции регистрируются уже при рождении. Механизм перинатального заражения связан с примешиванием инфицированных кровьсодержащих околоплодных вод и крови при прохождении ребенка по родовым путям. В странах с низкой эндемичностью ГВ, в частности в Европейской части России, перинатальная передача HBV встречается сравнительно редко и существенного значения в поддержании эпидемического процесса не имеет (Кетиладзе Е. С. и др., 1984). Грудное вскармливание ребенка путем передачи ГВ не является. Поэтому никакие ограничения в этом отношении для HBV-инфицированных матерей не предусмотрены.

Половой путь передачи в основном связан с нарушением целостности слизистых оболочек и кожи и, следовательно, также характеризует парентеральный механизм заражения. Материалы Нижегородского гепатологического центра подтверждают преимущественную частоту HBV-инфекции улиц, ведущих неупорядоченную половую жизнь с частой сменой партнеров в условиях незащищенного секса. Это прежде всего относится к подросткам и молодым людям до 25 лет. Причем, согласно нашим наблюдениям, доля полового пути в передаче HBV последние годы возрастает. Это отмечено и по материалам Москвы, достигает 25-30% (Лыткина И. Н. и др., 1995). Половой путь передачи подтверждается преимущественной частотой выявления маркеров HBV среди больных венерическими болезнями.

Эти данные послужили даже основанием, по аналогии с ВИЧ/СПИД-инфекцией, рассматривать ГВ как половую болезнь. Группы повышенного риска заражения и пути передачи при HBV-и ВИЧ/СПИД-инфекции в значительной мере близки. Эпидемию ВИЧ/СПИД-инфекции в 80-е годы даже оценивают как «эхо предшествовавших эпидемий ГВ» в 60-е и 70-е годы (Purcell R. H., 1994). ГВ образно именуют «кузиной СПИД» (Михайлов М. И., 1990). Согласно нашим материалам, среди 318-и ВИЧ-инфицированных наркоманов маркеры HBV- и HCV-инфекции регистрировались в 96.9%, что позволяет рассматривать ГВ и ГС как ВИЧ-маркерные заболевания. В закрытых коллективах с высоким риском заражения обеими инфекциями уровень выявления маркеров HBV рассматривают как показатель распространения ВИЧ/СПИД-инфекции (Кожевникова Л. К., Медведева Г. К., 1996). Вместе с тем, полагаем, это не позволяет отнести HBV-инфекцию к половым и, тем более, венерическим болезням. Такая интерпретация неправомерна, поскольку основным фактором передачи при HBV-инфекции является кровь. В половых секретах концентрация HBV большей частью недостаточна для заражения, в отличие от менструальной крови, являющейся существенным фактором передачи инфекции. Кроме того отметим, что доля полового пути заражения при HBV-инфекции, в отличие от ВИЧ/СПИД-инфекции, в целом скромна, во всяком случае не является преобладающей.

Широко обсуждается в литературе значение в распространении ГВ гемоперкутанных контактов. Семейные эпидемические очаги ГВ возникают в окружении активного источника инфекции (особенно часто при выявлении HBeAg) и тесного контакта. При этом заражаются не только супруги, что позволило бы предположить половой путь передачи, но и другие члены семьи, прежде всего сибсы, имеющие наибольший личный контакт. Легко возникают эпидемические очаги вокруг детей — носителей HBsAg. Описано заражение ГВ в связи со взятием в семью приемных детей, родившихся от HBV-инфицированных матерей. В США доля домашних контактов в общей сумме заражений составляет 2-3%.

Высказывавшееся в более ранний период предположение о возможности распространения ГВ фекально-оральным путем не имеет фактических подтверждений. В структуре HBV, в отличие от HAV, имеется липидная оболочка, что исключает возможность прохождения вируса через билиарную систему и попадания в кишечник. Этому соответствует и отсутствие сезонных колебаний. В разные годы высказывались предположения об определенной роли в передаче HBV кровососущих насекомых. Однако они не имели фактических подтверждений. Недавно китайским авторам Zheng Y. H. et al. (1995) в опытах на обезьянах удалось получить доказательства такой возможности. Москитов сначала питали кровью больных, инфицированных HBV, а затем высаживали на обезьян. Через месяц у 9 из 29 животных (31%) в сыворотке крови были обнаружены маркеры HBV — HBsAg, HBeAg, анти-НВс. У части обезьян — HBeAg, HBsAg, а также HBV-ДНК выявлялись и в биоптатах печени. Авторы делают вывод о том, что в гиперэндемичных регионах такой путь передачи должен учитываться в эпидемиологии ГВ. Аналогичное значение в качестве редкого пути передачи могут иметь и медицинские пиявки (Narendranathan M., 1992).

При сравнительном анализе разных путей передачи HBV в историческом разрезе следует подчеркнуть, что естественные пути, конечно, предшествовали искусственным. В более ранний период они практически были единственными и определяли поддержание эпидемического процесса. Причем, поскольку естественные пути передачи связаны с существенно меньшей инфицирующей дозой возбудителя, они преимущественно характеризовались развитием хронической латентной или малосимптомной HBV-инфекции, в своем большинстве остававшейся нераспознанной. В особенно неблагополучных по ГВ регионах такая эпидемическая ситуация в определенной мере сохраняется и на современном этапе. Вместе с тем, в развитых странах преобладающими стали искусственные пути передачи. В. М. Жданов и Д. К. Львов (1984) характеризует их как «… драматическое изменение эпидемиологии гепатита В», оценивают сложившуюся ситуацию как «своеобразную дань прогрессу медицины».

Патогенез. Многократно подтверждено, что у больных ГВ высокой репликативной активности HBV большей частью поначалу соответствуют минимальные патоморфологические изменения в печени. Это свидетельствует об отсутствии прямого цитопатического действия вируса. Повреждающее действие HBV на печень иммуноопосредовано. HBV-инфекция должна рассматриваться как пусковой механизм, запускающий каскад последовательных иммунопатологических реакций. Только в сложном взаимодействии инфекционного процесса и ответной иммунной реакции организма можно найти объяснение не имеющего равных по вариабельности течения ГВ с диапазоном от молниеносного до хронического, от крайне тяжелого до легчайшего, от массивного до точечного некроза печени. Вместе с тем, в основе патоморфологических изменений, развивающихся в печени при ГВ, как и других вирусных гепатитах, лежит цитолиз гепатоцитов, инициирующий развитие прогрессирующего некробиотического процесса.

Цитолиз гепатоцитов. Его развитие связано с нарушением внутриклеточных метаболических процессов. Происходит активизация прооксидантных и, наоборот, угнетение антиоксидантных систем клетки. Такая дисрегуляция сопровождается накоплением свободных радикалов. Усиливается перекисное окисление липидов клеточных мембран. Это приводит к дезорганизации их структуры. В гидрофобном барьере биологических мембран появляются «дыры», определяющие повышение их проницаемости. Нарушается автономия клетки, что и лежит в основе цитолиза. Происходит перераспределение биологически активных веществ по градиенту концентрации: потеря одних, концентрация которых преобладает внутри клетки (ферменты, ионы калия), и, наоборот, приток других, содержание которых выше во внеклеточной жидкости (ионы натрия, кальция). При этом возникают прогрессирующие нарушения метаболизма. Электролитный дисбаланс приводит к задержке жидкости и набуханию гепатоцитов. Изменяется рН внутриклеточной сре­ды. Нарушаются и разобщаются процессы окислительного фосфорилирования. Возникают аци­дотические и гипоксические сдвиги, падает выработка энергии и, соответственно, снижается био­энергетический потенциал клетки. Нарушается синтез белков, в том числе факторов свертывания крови, витаминов. Ухудшаются процессы утилизации глюкозы, переаминирования и дезамини­рования аминокислот, эстерификации холестерина, экскреции конъюгатов билирубина. Снижает­ся детоксицирующая функция печени.

Процесс дезинтеграции мембран гепатоцитов распространяется и на внутриклеточные орга­неллы. В частности, особенно важное самостоятельное значение приобретает повреждение мем­бран лизосом. Этому способствует уменьшение продукции ингибиторов протеолиза. В лизосо­мах сосредоточены мощные протеолитические ферменты — гидролазы (катепсины, РНК-азы, ДНК-азы и др.), регулируемое поступление которых в цитоплазму играет важную роль в процессах непрерывного обновления клеток. Это способствует их катаболической функции, процессу аутофагии, предсказанному еще И.И.Мечниковым, видевшим в нем одну из важнейших функций фа­гоцитоза. На современном этапе учение о клеточных мембранах стало одним из основополагаю­щих направлений теоретической и клинической медицины. Именно в особенностях нарушений функций мембран гепатоцитов, характеристике развивающейся мембранной недостаточности сле­дует видеть один из наиболее существенных факторов патогенеза HBV-инфекции.

При ГВ повышение проницаемости лизосомных мембран и массивный выход активных гид­ролаз в значительной мере определяют развитие некробиоза гепатоцитов. В норме продолжи­тельность жизни печеночных клеток составляет в среднем 150 дней. Повреждение мембран резко ускоряет гибель гепатоцитов. В начале происходят обратимые, а затем и необратимые изменения структуры и функции гепатоцитов, прежде всего цитоплазматической сети и митохондрий, а в дальнейшем и других субъединиц. Эти патологические изменения рассматривают при вирусных гепатитах как неспецифическую стереотипную реакцию печеночных клеток на воздействие са­мых разных не только инфекционных, но и токсических агентов.

В прогрессирующем развитии цитолиза гепатоцитов разграничивают две последовательные стадии — преморфологическую (биохимическую), при которой структурные изменения еще от­сутствуют, и морфологическую, подтверждаемую при исследовании биоптатов печени. Первая стадия хара