Первая линия защиты должна обеспечивать элиминацию патогена. Однако это происходит не всегда. В таких случаях запускается вторая
линия защиты, связанная с развитием адаптивного иммунного ответа.
Развитие иммунного ответа включает индуктивную и продуктивную (эффекторную) фазы. Индуктивная фаза состоит в формировании
исполнительных механизмов адаптивного иммунитета и реализуется в пер-
вые 7 сут после появления патогена в организме. В этот период основную
роль в иммунной защите играет врожденный иммунитет. По мере разви-
тия эффекторных механизмов адаптивного иммунитета они берут на себя
основную нагрузку в защите организма.
Одновременно с активацией факторов врожденного иммунитета проис-
ходит событие, иллюстрирующее связь между врожденным и адаптивным
иммунитетом. Дендритные клетки, как и макрофаги, присутствующие в
барьерных тканях, поглощают патогены или их фрагменты и транспорти-
руют их в региональный лимфатический узел. В процессе перемещения
в гранулах этих клеток происходит расщепление поглощенных антигенов
на фрагменты, взаимодействующие с молекулами MHC-II, и транспорт
образовавшихся комплексов на клеточную поверхность. Это необходимо
для запуска адаптивного иммунитета, поскольку Т-лимфоциты способны
распознавать антиген только в комплексе с молекулой MHC.
Таким образом, дендритная клетка вовлекает в реакцию Т-лимфоциты, ответственные за запуск других клеток адаптивного иммунитета. В лимфатических узлах происходит взаимодействие дендритных клеток с Т-лимфоцитами, распознающими антигенные пептиды в составе молекул MHC на мембране дендритной клетки. Это взаимодействие облегчается локализацией дендритных клеток и Т-лимфоцитов в одной и той же зоне лимфатического узла (Т-зоне), обусловленной влиянием одних и тех же хемотаксических сигналов. Дендритные клетки проникают в Т-зоны лимфогенным, а рециркулирущие Т-лимфоциты — гематогенным путем.
TCR распознает антигенный пептид в составе молекул MHC с участи-
ем корецепторов CD4 (Т-хелперы) и CD8 (цитоткосические Т-клетки или
Т-киллеры). Этому способствует сродство корецепторов к молекулам MHC (CD4 — к MHC-II, CD8 — к MHC-I). Процесс представления антигенного пептида Т-клеткам в составе молекул MHC называют презентацией антигена. Таким образом, Т-хелперы распознают комплекс MHC-II-антигенный пептид. Это служит необходимым, но недостаточным условием для активации Т-клеток. Дополнительные активационные стимулы клетки получают через костимулирующие молекулы.
При активации Т-клетки начинают экспрессировать гены своего ростового фактора — IL-2 и его рецептора. В результате аутокринного действия IL-2 Т-клетки активированных клонов пролиферируют. Пролиферции, индуцированной антигеном, подвергаются также Т-киллеры и В-лимфоциты. Поскольку исходно число клеток каждого клона невелико, пролиферация имеет большое значение для обеспечения эффективной иммунной защиты (7–8 делений обеспечивают увеличение числа клеток в 250–500 раз).
На следующем этапе CD4+ Т-клетки дифференцируются на основные разновидности Т-хелперов, из которых упоминаются наиболее изученные —
Th1- и Th2-клетки. Эти клетки различаются, главным образом, спектром
продуцируемых цитокинов, отвечающих за развитие двух важных ветвей
иммунного ответа — клеточного, направленного на элиминацию внутриклеточных патогенов, и гуморального, играющего основную роль в борьбе с внеклеточными патогенами и макропаразитами.
Т-хелпер 2 типа передает сигнал на В-лимфоцит. Процесс завершается в апикальной части зародышевых центров превращением активированных В-клеток (В-лимфобластов) в плазматические клетки, непосредственно секретирующие антитела. Одновременно с образованием плазматических клеток В-лимфоциты дифференцируются в В-клетки памяти. Плазматические клетки мигрируют в другие отделы иммунной системы (маргинальную зону селезенки, мозговые шнуры лимфатических узлов и т.д.). Большинство их попадает в костный мозг. Микроокружение этого органа обеспечивает длительное существование плазмоцитов.
Особую роль играет третий вариант реакции адаптивного иммунитета — ответ цитотоксических Т-лимфоцитов. Презентацию антигенного пептида этим Т-клеткам тоже осуществляют дендритные клетки, но с участием молекул MHC-I. Цитотоксические клетки, предназначенные для защиты от вирусов и других внутриклеточных патогенов (присутствуют в цитозоле), в меньшей степени зависят от Т-хелперов. Контактные взаимодействия цитотоксических Т-клеток с Т-хелперами не играют такой важной роли, как для эффекторных клеток при развитии двух других рассмотренных выше форм ответа.
Акцессорная функция Th1-клеток в реакциях цитотоксичности
состоит, главным образом, в снабжении Т-киллеров необходимым для экс-
пансии их клонов ростовым цитокином IL-2. Цитотоксические Т-лимфо-
циты развиваются в Т-зонах лимфоидных органов, а затем расселяются по
организму, в основном мигрируя в очаги воспаления и барьерные ткани.
В результате описанных выше процессов происходит активация клеток
сначала врожденного, а затем адаптивного иммунитета, причем связующим
звеном между ними служат дендритные клетки. При этом происходит акти-
вация всех клеток врожденного иммунитета в очаге проникновения патоге-
на и развития воспаления, тогда как в системе адаптивного иммунитета в
активацию вовлекаются только специфичные к распознаваемым антигенам
клоны лимфоцитов. При этом cуществует определенная избирательность в
вовлечении различных факторов врожденного и адаптивного иммунитета в
зависимости от природы возбудителя (бактерии или вирусы, внеклеточные
или внутриклеточные патогены и т.д.).
Таким образом, запуск адаптивного иммунного ответа невозможен без участия факторов врожденного иммунитета, прежде всего активированных дендритных клеток, презентирующих антиген Т-клеткам и экспрессирующих костимулирующие молекулы. Антиген только отбирает клоны лимфоцитов, которые будут активированы. Для активации клеток, распознавших антиген, они должны получить дополнительные сигналы через костимулирующие молекулы. При этом активационную «эстафету» от дендритных клеток принимают CD4+ Т-хелперы, которые расширяют спектр вовлекаемых в иммунный ответ клеток, оказывая костимулирующее действие на В-лимфоциты, макрофаги и снабжая ростовым фактором цитотоксические Т-лимфоциты. Подобная схема развития иммунного ответа соответствует
ситуации, когда антиген действует совместно с PAMP, что имеет место
при инфицировании — попадании в организм потенциально патогенных
микроорганизмов.
Защита от другой разновидности внеклеточных патогенов — макропа-
разитов (гельминтов) также осуществляется по Th2-зависимому механизму.
Однако в этом случае наибольшую роль играют эозинофилы, привлекае-
мые цитокинами, которые секретируют Th2-лимфоциты и тучные клетки.
Эозинофилы располагаются по поверхности паразита и выделяют содержа-
щиеся в их эозинофильных гранулах высокоактивные белки, убивающие
паразитов.
Антитела не способны проникнуть внутрь клеток и фактически бессиль-
ны против патогенов, имеющих внутриклеточную локализацию. Для защи-
ты от внутриклеточных патогенов иммунная система имеет 2 стратегии. Как
уже упоминалось, Th1-клетки активируют макрофаги. При взаимодействии
этих клеток Тh1-лимфоцит получает дополнительный стимул через TCR, а
макрофаг — через действие IFNγ и костимулирующую молекулу CD40. Этот «диалог» приводит к дополнительной активации макрофагов, в частности,
к повышению бактерицидной активности этих клеток и формированию
нового фактора — оксида азота и его производных (благодаря экспрессии
макрофагами индуцибельной NO-синтазы). Это стимулирует разрушенние
внутриклеточных патогенов, резистентных к действию факторов врожден-
ного иммунитета до подключения Т-хелперов.