ЛЕКЦИЯ 8.
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.
ПРЕПАРАТЫНАПЕРСТЯНКИ, ЛАНДЫША, ГОРИЦВЕТА.
ГЛИКОЗИДНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ.
Эта группа препаратов введена в медицинскую практику в 1785 г. До наших дней эти средства не утратили значимости, хотя в настоящее время сердечные гликозиды не расценивают в качестве основной группы средств, применяемых при сердечной недостаточности. Сердечные гликозиды – средства растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием.
Классификация сердечных гликозидов по источникам получения:
1) гликозиды наперстянки: Дигоксин, ацетилдигоксин, ланатозид C, дигитоксин, лантозид
2) Гликозиды строфанта Комбе: Строфантин К, Строфантин Г.
3) Гликозиды ландыша майского: Коргликон, Конваллатоксин (Конваллятоксин)
4) Гликозиды горицвета весеннего (настои, трава)
5) Препараты боярышника, морского лука, желтушников.
Классификация сердечных гликозидов по быстроте наступления, силе и продолжительности действия:
1) Препараты сильного, быстрого и непродолжительного действия: (Строфантин К, уабаин или Строфантин Г, Коргликон), при внутривенном введении начало действия через 5-10 мин, продолжительность 2-3 суток.
2) Препараты средней скорости наступления, средней силы и средней продолжительности действия сердечного эффекта: препараты наперстянки шерстистой (Дигоксин, Ланатозид С) и препараты горицвета) при в/в введении начало действия через 10-30 минут, при приеме внутрь через 2-3 часа, продолжительность действия 5-7 суток
3) Препараты медленного наступления эффекта, сильного и продолжительного действия до 21 сут – препарат наперстянки пурпуровой Дигитоксин (в настоящее время не применяется).
Молекула сердечного гликозида состоит из гликона (сахаристой части) и агликона или генина (несахаристой части). Гликон состоит из моносахаридов. При попадании в организм происходит последовательное отщепление сахаридов от гликона и образование вторичных гликозидов, также обладающих фармакологической активностью. Этим обусловлена высокая продолжительность циркуляции сердечных гликозидов в системном кровотоке (даже самых короткодействующих). Таким образом, гликон определяет преимущественно фармакокинетические свойства сердечных гликозидов (способность к кумуляции, всасывание, экскреция).
Агликон имеет стероидную структуру, он состоит из цикло-пентано-пергидро-фенантрена, соединенного с ненасыщенным лактоновым кольцом. Агликон благодаря высокой липофильности способен легко преодолевать гистогематические барьеры, вызывая различные фармакологические эффекты. Таким образом, агликон определяет преимущественно фармакодинамические свойства сердечных гликозидов.
Воздействуя на сердце, сердечные гликозиды вызывают:
1) положительный инотропный эффект - это увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). Происходит это за счет того, что сердечные гликозиды связываются с K,Na-АТФазой, нарушая ее транспортную функцию. Этот эффект приводит к увеличению сердечного выброса.
2) Отрицательный хронотропный эффект – брадикардия (урежение частоты сердечных сокращений). Этот эффект приводит к удлинению диастолы. При этом создаются условия, благоприятсвующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда, и удлиняется период коронарного кровотока. Таким образом, комбинация положительного инотропного и отрицательного хронотропного эффектов устанавливает более экономный режим работы сердца с минимальным увеличением потребления миокардом кислорода.
3) Отрицательный дромотропный эффект – это снижение проводимости возбуждения от синусового к атриовентрикулярному узлу. Механизмы отрицательного хронотропного и отрицательного дромотропного эффектов зависят от способности сердечных гликозидов повышать тонус блуждающих нервов.
4) Положительный батмотропный эффект – в малых дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда (увеличение возбудимости миокарда). В больших дозах понижают возбудимость миокарда.
5) Диуретическое действие за счет ингибирования K,Na-АТФазы базальных мембран эпителиоцитов почечных канальцев (снижается реабсорбция натрия и эквивалентного количества воды).
6) В результате применения сердечных гликозидов при сердечной недостаточности наблюдаются положительный эффект на гемодинамику: снижается застой в периферических тканях, уменьшаются периферические отеки, преднагрузка на сердце и одышка.
Общие показания применению сердечных гликозидов: сердечная недостаточность (острая и хроническая), тахисистолическая форма мерцательной аритмии.
Побочные эффекты: желудочковые экстрасистолы, атриовентрикулярная блокада, тахикардия, тошнота, рвота, диарея, анорексия, расстройство зрения (изменение цветоощущения, светобоязнь, мушки), возбуждение, галлюцинации, нарушение сна, головные боли.
Противопоказания: органические изменения сердца и сосудов (эндокардит, кардиосклероз), с осторожностью при тиреотоксикозе.
Поскольку сердечные гликозиды – это средства растительного происхождения, в процессе производства ЛП проводят многократную биологическую стандартизацию как растительного сырья, так и препаратов. Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в “лягушачьих” единицах действия. Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек.
1 г порошка конваллятоксина содержит 60-80 тыс. ЛЕД,
1 г порошка дигитоксина 8-10 тыс. ЛЕД,
1 г семян Строфанта 2 тыс. ЛЕД.
Реже для стандартизации используют кошачьи и голубиные ЕД.
Препараты наперстянки шерстистой:
1) Дигоксин (ланикор) – среди сердечных гликозидов его наиболее широко применяют в клинической практике, препарат хорошо всасывается из ЖКТ биодоступность 60-85 %, метаболизируется в небольшой степени, а 70-80 % от принятой дозы в неизменном виде выводится почками. У больных с хронической почечной недостаточностью необходимо уменьшение дозы. Применяют внутрь таблетки и раствор, в/в при острой недостаточности. Способен к материальной кумуляции и интоксикации. Список А, max суточная доза 0,0015 г.
2) Ацетилдигоксин бета (ногодигал) – ацетилированное производное дигоксина. В процессе прохождения через кишечную стенку практически полностью деацетилируется и достигает системного кровотока уже в виде дигоксина. Ацетильная группа выполняет функцию переносчика и увеличивает резорбцию препарата.
3) Ланатозид С (целанид) – сходен с дигоксином, но при введении внутрь имеет меньшую биодоступность 30-40%, период полувыведения 28-36 ч. При метаболизме из ланатозида образуется дигоксин, Оказывает более мягкий эффект, лучше переносится пожилыми больными. Внутрь таблетки, раствор, в/в. Список Б.
4) Лантозид – это стандартизованный экстракт из листьев наперстянки шерстистой, внутрь 15- 20 капель 2-3 раза в день.
Препараты наперстянки пурпуровой:
1) Дигитоксин (дигофтон, кардигин). Ранее применяли щироко. Биодоступность 95-100%, метаболизируется в печени. Выводится с мочой и с желчью в кишечник, снова реабсорбируется и поступает в печень. Период полувыведения 14-21 день. Применяют внутрь таблетки, свечи ректальные. Препарат обладает выраженной способностью к материальной кумуляции, поэтому риск возникновения интоксикации гораздо выше, чем при применении других гликозидов наперстянки. Список А, высшая разовая доза 0,0005г (0,5 мг), всд 0,001 г (1 мг).
2) Кордигид (в таблетках, свечах), список Б.
Препараты Строфанта Комбе:
1) Строфантин К – смесь сердечных гликозидов строфанта Комбе. При приеме внутрь недостаточно эффективен. Практически не обладает кумулятивным эффектом. Если ранее назначали препараты других сердечных гликозидов, то до в/в введения строфантина К необходимо сделать перерыв 5 дней. в/в медленно, в/м. Список А, высшая разовая доза 0,0005 г, в.с.д. 0,001 г (1 мг)
2) Строфантин G или Г (уабаин) – практически не всасывается из ЖКТ, поэтому вводят внутривенно. Не метаболизируется в организме и выводится почками в неизменном виде. Действие проявляется через 2-20 мин и продолжается 1-3 дня. Применяют в качестве средства скорой помощи при тахисистолической аритмии, при острой и хронической сердечной нелостаточности. Риск кумуляции и интоксикации минимальный.
Препараты Ландыша майского (все части растения ландыша майского ядовиты, особенно ягоды).
1) Коргликон – по характеру действия и фармакокинетическим свойствам близок к строфантину. Оказывает несколько более продолжительное действие. Вводят в/в медленно. Список Б.
2) Ландыша настойка применяют 15-20 капель, 2-3 р/д, самостоятельно и в составе других капель при легких формах сердечной недостаточности (неврозах).
3) Конваллятоксин – гликозид, получаемый из листьев и цветов ландыша майского. Применяют при острой и хронической сердечной недостаточности, пароксизмальной тахикардии. Через 24 часа после приема количество конвалатоксина уменьшается до 20% из-за легкой разрушаемости и плохого всасывания препарата, что ограничивает применение его внутрь. Имеет высокую кардиотоническую активность, 1 г порошка + 60-80 тыс ЛЕД. Быстро развивается эффект и мало кумулируется. Повышает артериальное давление. В настоящее время исключен из номенклатуры.