Гормональные препараты гипоталамуса и гипофиза
Неврогормоны гипоталамуса
Гипоталамус производит ршпзинг-факторы - РФ, или рилизинг-гормоны (РГ): стимуляторы - либерины и ингибиторные факторы (ИФ) - статины. Биосинтез и высвобождение рилизинг-факторов контролируются норадреналином, серотонином и дофамином. В регуляции эндокринной функции гипоталамуса принимают также участие механизмы позитивного и негативного обратной связи между эндокринными железами-мишенями и аденогипофизом, с одной стороны, и невросекреторнимы структурами гипоталамуса, с другой. Гипофизотропни факторы гипоталамуса поступают с кровью непосредственно к аденогипофиза и действуют на специфические рецепторы его гормоноутворювальних клеток (табл. 13.1). Некоторые гормоны гипоталамуса, регулирующие высвобождение гормонов передней доли гипофиза, начинают использовать как лекарственные средства. Так, препарат тиролиберин - рифатироин (протирелин) используется для дифференциальной диагностики гипотиреоза и другой эндокринной патологии.
Таблица 13.1
Неврогормоны гипоталамуса, регулирующие высвобождение гормонов аденогипофиза, и их препараты
| Рилизинг-факторы гипоталамуса | ||
| либеринов | статин | препарат |
| кортиколиберин | - | - |
| тиролиберин | - | Рифатироин (протирелин) |
| Фолиберин | - | - |
| люлиберина | - | Синтетический препарат, стимулирующий высвобождение лютропину (проходит клинические испытания) |
| Соматолиберин | соматостатин | октреотид (Сандостатин) |
| Пролактолиберин | Пролактостатин | - |
| Меланолиберин | меланостатин | - |
Гормональные препараты передней доли гипофиза
Гипофиз состоит из передней доли (аденогипофиза) и задней (неврогипофиза). Структурно и функционально в аденогипофизе выделяют гербовую, промежуточную и дистальную части. Гормоны гипофиза и их препараты представлены в таблице 13.2.
Таблица 13.2
Гормоны гипофиза и их препараты
| притирать | ||
| Аденогипофиз (передняя часть) | кортикотропин соматотропин тиротропин | кортикотропин соматотропин |
| гонадотропины: | гонадотропин | |
| фолитропин | менопаузный | |
| лютропин | Гонадотропин хорионический (пропан) | |
| пролактин | Лактин | |
| промежуточная часть | меланотропин | Интермедин |
| окситоцин | окситоцин | |
| вазопрессин | Демокситоцин | |
| Неврогипофиз | (Дезаминоокситоцин) | |
| Десмопрессин (адиуретин СД) | ||
| питуитрин |
Кортикотропин образуется базофильными тканями передней доли гипофиза. Это полипептид, состоящий из 39 аминокислот. Физиологический эффект полностью обеспечивается 1-24 аминокислотными остатками. Взаимодействует со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, активирует связанную с ними аденилатциклазу, повышает содержание в клетках цАМФ, что способствует превращению холестерина в кортикостероиды. Как препарат в виде порошка для инъекций используют кортикотропин, который получают из гипофиза крупного рогатого скота, свиней и овец. Кроме того, получено синтетические препараты длительного действия (тетра коз-актрин), у которых изъято конец пептида (с 25 до 39 остатка). В связи с этим намного уменьшились аллергические свойства препарата.
Фармакокинетика. Кортикотропин разрушается в пищеварительном канале, поэтому его вводят парентерально. После введения в вену максимальный эффект наступает через 1 -2 часа, продолжительность действия 6-8 ч, поэтому инъекции повторяют 3-4 раза в сутки. Препарат длительного действия вводят один раз в сутки.
Фармакодинамика. Кортикотропин стимулирует функцию коры надпочечников, повышает синтез и секрецию глюкокортикостероидних гормонов (кортикостерона, кортизона), стероидных андрогенных гормонов. Увеличение продукции ГКС влияет на обмен углеводов, белков, жиров, минеральных веществ. Уменьшается выделение почками натрия, несколько увеличивается выделение калия, наблюдается гипергликемия, глюкозурия, стимулируется липолиз, увеличивается секреция желудочного сока.
Кортикотропин может также непосредственно действовать на некоторые ткани без предварительной стимуляции коры надпочечников, а именно: нормализует тонус и проницаемость стенки сосудов мозга, функцию экстрапирамидной системы, имеет также антиамнестическое действие - способствует улучшению процесса памяти. Кортикотропина свойственна противовоспалительное, про тиалергична, дезинтоксикационная, десенсибилизирующее действие. Подавляя развитие лим- фоиднои ткани, препарат тормозит пролиферацию иммунокомпетентных клеток, что в свою очередь приводит к угнетению иммуногенеза, снижение иммунологической реактивности организма. Длительная стимуляция не только повышает синтез гормонов, но и вызывает опасность развития гиперплазии пучковой зоны и всей коры надпочечников, подавляет высвобождение кортиколиберина.
Показания: стимуляция коры надпочечников при их первичной и вторичной гипофункции; для создания высокой концентрации ГКС в крови для иммунодепрессии; при травмах черепа, нарушениях мозгового кровообращения, хореи, паркинсонизме (на основе его неспецифического действия) для диагностики функции коры надпочечников (проба Торна). Применение для предупреждения атрофии коры надпочечников, для профилактики развития синдрома отмены оправдано, поскольку длительное лечение ГКС приводит к угнетению системы "гипоталамус - гипофиз - надпочечники".
Соматотропные (гормон роста) синтезируется ацидофильными клетками аденогипо- физа. Это белок, который имеет 191 аминокислотный остаток. Для соматотропина характерна видовая специфичность. Для медицинского применения выпускается соматотропин человека для инъекций в виде лиофилизированного порошка. Методом генной инженерии получен препарат сайзен.
Фармакокинетика. Период полураспада соматотропина человека составляет 4,2- 5,4 мин. Соматотропин инактивируется в печени (90%), незначительное количество - в почках и других паренхиматозных органах, где он разлагается под влиянием протеолитических ферментов. Курс лечения длится от 3 месяцев до 1,5-2 лет и более. Как правило, максимальное действие препарата происходит в первые 6-9 месяцев лечения, затем эффективность уменьшается.
Фармакодинамика. Соматотропин имеет достаточно широкий спектр действия. Главная его функция - стимуляция роста скелета, рост и дифференциация органов, увеличение массы тела - осуществляется путем активации анаболических процессов, прежде всего биосинтеза белков, активации транспорта аминокислот из крови к клеткам и стимуляция их связывания транспортными РНК, задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. Стимуляция биосинтеза белков в митохондриях печени под влиянием соматотропина подобно действию инсулина. Действие соматотропина опосредуется через специфический белковый фактор, который синтезируется в печени, - соматомедин. Повышая окисления глюкозы, соматотропин через соматомедин участвует в энергообеспечении внутриклеточных процессов. Соматотропин имеет также жиромобилизующее эффект из жировых депо, способствует окислению липидов в печени и других органах и увеличению содержания свободных жирных кислот в крови, что очень важно в случае дефицита энергетических субстратов. В отличие от инсулина, соматотропин может вызвать гипергликемию.
Нарушение биосинтеза и секреции соматотропина вызывает патологические изменения. При недостаточном образовании соматотропина и гонадотропных гормонов в передней доле гипофиза возникает гипофизарная карликовость, или гипофизарный нанизм - задержка роста и полового развития. Вследствие избыточной продукции соматотропина в детском возрасте развивается гигантизм, а у взрослых - акромегалия.
Показания: гипофизарный нанизм, низкий рост, не связанный с дефицитом гормона у взрослых, остеопороз у взрослых.
Противопоказания: злокачественные новообразования.
Побочное действие аллергические реакции, легкая анорексия, раздражительность, головная боль.
С гипоталамуса выделены и синтезированы неврогормон соматостатин, который подавляет секрецию гипофизом соматотропина. При акромегалии он малоэффективен, действует кратковременно с недостаточной избирательностью действия (подавляет также секрецию инсулина и глюкагона), разрушается при энтеральном введении. Выпускается синтетический аналог соматоста- забора - октреотид (сандостатин), который действует продолжительнее, чем соматостатин (Т1 / 2 - 100 мин). Сейчас при акромегалии используют также дофаминергические средства, например, бром- криптин (парлодел), которые подавляют чрезмерную продукцию соматотропина.
Тиротропин - это сложный белок гликопротеид, который продуцируется базофильными эндокриноциты аденогипофиза. Его биосинтез индуцируется тиролиберин, а биологическое действие заключается в активизации биосинтеза и секреции тиреоидных гормонов. Молекула тиротропину контактирует со специфическим рецептором тироцитив (клеток фолликулярного эпителия), что обусловливает активизацию аденилатциклазы, повышение образования цАМФ, активацию последнее протеинкиназы, биосинтез тиреоидных гормонов, повышение обмена углеводов, липидов и белков. Тиротропин используется в виде препарата Тироген для профилактики и лечения недостаточности щитовидной железы.
Передняя доля гипофиза продуцирует также гонадотропины (фолитропин, лютропин и пролактин), которые специфической половой активности нет.
Фолитропин стимулирует созревание в яичниках фолликулов, секрецию эстрогенов и овуляцию, в яичках - развитие семявыносящих канальцев и сперматогенез. Лютропин стимулирует образование гормона желтого тела и секрецию прогестерона, у мужчин - функцию интерстициальных клеток и секрецию тестостерона. Гонадотропины увеличивают выделение цАМФ. В крови женщин уровень гонадотропинов меняется циклически. В организме все этапы морфологического развития и функциональной активности половых желез является результатом синергического действия фолитропин и лютропину. В регуляции биосинтеза и выделения гонадотропинов важная роль принадлежит гормонам половых желез, которые по механизму обратной связи подавляют выделение гонадотропинов.
Как препарат с фолликулостимулирующего активностью используют гонадотропные менопаузный, выделенный из мочи женщин в менопаузе. Препарат назначают в случаях выраженного недоразвития фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также гипогона- дизм гипоталамо-гипофизарно генеза у мужчин. Вводят внутримышечно раз в сутки до наступления эффекта.
Побочное действие увеличение яичников, возникновение боли внизу живота, значительное повышение экскреции эстрогенов с мочой. В таких случаях введение препарата следует отменить.
Как препарат с лютеинизирующего действием используют гонадотропин хорионичиий (хориогонин), который получают из мочи беременных женщин. Женщинам назначают при нарушениях менструального цикла, бесплодии, мужчинам - в случаях гипогени- тализа, полового инфантилизма, крипторхизма, а также для диагностики первичного и вторичного гипогонадизма. Иногда назначают поочередно менопаузный и хорионич- ной гоиадотропин.
Показания: доброкачественные опухоли молочной железы, эндометриоз, гинекомастия, маточные кровотечения.
Противопоказания: воспалительные заболевания, опухоли органов половой системы.
Побочное действие аллергические реакции, чрезмерное увеличение яичников и яичек.
Для уменьшения секреции гонадотропных гормонов гипофиза применяют синтетический препарат даназол (данол). Действие его обратная: снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке.
Меланотропин - производится промежуточной частью аденогипофиза, улучшает остроту зрения, адаптацию к темноте, что обусловлено его стимулирующим влиянием на фоторецепторы сетчатки.