Антибиотики этой группы попадают в клетку двумя путями: с помощью простой диффузии и/или активного транспорта. Когда они попадают в клетку, то связываются с 30S субьединицей рибосомы и блокируют доступ аминоацил-тРНК в акцепторный сайт мРНК-рибосомного комплекса, путем связывния с EF-Tu. Интересно, что когда образуется тройственный комплекс Aa-tRNA•EF-Tu•GTP и взаимодействует с 70S рибосомной, то GTF гидролизуется и GDF освобождается с EF-G(в комплексе), то аминоацил-тРНК не остается связанной, что говорит о том, что антибиотик блокирует тРНК связывающий сайт А на 30S субьединице.
Устойчивость м/о к тетрациклинам развивается медленно по пенициллиновому типу.
Существует три типа резистентности бактерий к этому типу антибиотиков: инактивация самого антибиотика, защита сайта внутри рибосомы и «откачивание» из клетки.
Инактивация происходит за счет ацетилирования самой молекулы антибиотика.
«Откачивание» обеспечивается ферментом, своеобразной помпой на мембране, которая удаляет попавший в клетку антибиотик. Этот механизм обеспечивается плазмидой pRB322.
По активности в отношении грамположительных бактерий уступают пенициллину и примерно равны левомицетину
Aminoglycoside
Бактерицидная активность соединений этой группы сильно зависит от концентрации против большей части грамотрицательныйх аэробных и многих факультативных анаэробов. Против грамотрицательных анаэробов и многих грамположительных м/о не эффективны, ввиду того, что для проявления своих антибактериальных свойств этим антибиотикам необходим кислород. Так же активность аминогликозидов зависит от pH среды.
Транспорт полярных молекул аминоглизозидов происходит через внешнюю мембрану грамм негативных бактерий путем разрыва Mg2+ мостиков между молекулами липополисахаридов. Проникновение через поры маловероятно ввиду их малых размеров. Затем аминогликозиды связывают 30S субьединицу рибосомы в цитозоле, но не препятствует образованию инициаторного комплекса с mRNA, fMetRNA и 50S субьеденицей рибосомы, это нарушает элонгацию зарождающейся белковой цепи путем снижения пруфридинга рибосомы и неправильному прочтению триплетов. Из-за этого в белок попадают «не верные» аминокислоты, что нарушает их функцию. Так же аберрантные белки могут встраиваться в мембрану и усиливать транспорт аминогликозидов в клетку.
Устойчивость к этому классу антибиотиков обусловлена приобретением клеткой ферментов ответственных за их ковалентную модификацию путем присоединения амино- или гидроксигрупп. Например N-ацетилтрансферазы, которые используют ацетил-CoA как донор и тд.
(Стрептомицин)
Chloramphenicol
Хлорамфеникол
Это устаревший антибиотик широкого спектра действия. Выделен в 1947 году из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae. Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии и других заболеваний. Активен против многих грамположительных и грамотрицательных м/о. Оказывает бактериостатическое действие.
Механизм действия основан на нарушении синтеза белка путем связывния с (А2451) и (А2452) 23S rRNA 50S субьеденицы рибосомы, блокируя пептидилтрансферазную активность, хотя не блокирует ни P участок ни A в рибосоме.
Устойчивость у м/о развивается крайне медленно и основывается на снижении проницаемости клеточной мембраны, мутации соответсвующих сайтов модификации в ПТЦ рибосомы, выработка хлорамфениколацетилтрансферазы и подобных ей ферментов.
Glycopeptides Antibiotics
Этот класс лекарственных средств ингибирует синтез клеточных стенок у чувствительных микроорганизмов, ингибируя синтез пептидогликанов.
Синтез клеточной стенки бактерий можно разделить на три этапа: первый – синтез компонентов-прекурсоров в цитоплазме; второй – формирование мономеров стенки на мобильных липидах мембраны; третий – наращивание цепи гликана новыми субьединицами путем гликозилтрансферазной реакции и соединение с остальными цепями гликана с помощью транспептидации.
Например ванкомицин и вероятно другие гликопептидные антибиотики не могут преодолеть цитоплазматическую мембрану, таким образом важнейшая реакция трансгликозилирования и транспептидации во время синтеза клеточной стенки – первое в очереди на ингибирование. Большая молекула ванкомицина гидрофобна, она может образовывать водородные связи с концевыми D-Ala-D-Ala мотифом NAM/NAG пептида. Что не позволяет образовываться длинному полимеру N-ацетилмурамовой кислоты и N-ацетилглюкозамина и пеперечным «сшивкам» меж NAM.
Устойчивость м/о к данному типу антибиотиков обеспечивается путем его инактивации(протеолитическое расщепление) или модификацией структуры(отщепление/добавление химических групп), модификацией сайта-мишени воздействия или же путем улавливания и изоляции антибиотика и делится на приобретенную и «природную». В первом случае могут быть альтернативные терминальные аминокислоты в остатках NAM/NAG пептидных субьединицах. Во втором случае мембрана некоторых видов непроницаема для столь большой молекулы ванкомицина.
Antimicrobial peptides
Антимикробные пептиды действуют как на грам-отрицательные так и на грам-положительные бактерии, а также на грибы, вирусы, простейшие. Кроме того антимикробные пептиды проявляют антимикробную активность в отношении штаммов бактерий, устойчивых к антибиотикам.
Антимикробные пептиды действуют на заряженную отрицательно внешнюю мембрану грам-отрицательных бактерий. На поверхности этой мембраны находятся катионы магния, которые нейтрализуют отрицательный заряд на поверхности мембраны. Антимикробные пептиды вытесняют эти ионы и либо прочно связываются с отрицательно заряженным липополисахаридом, либо нейтрализуют отрицательный заряд на поверхности мембраны, нарушают её структуру и проникают внутрь периплазматического пространства.
Цитоплазматическая мембрана бактерий также заряжена отрицательно. Антимикробные пептиды могут встраиваться в цитоплазматическую мембрану и менять свою конформацию образуя такие структуры, как каналы, нарушающие целостность клетки. Кроме того, проникая в цитоплазму бактерии или другого паразита антимикробные пептиды, будучи заряжены положительно, связываются с клеточными полианионами (такими как ДНК и РНК) что также приводит к гибели бактериальной клетки. Кроме того среди существующих моделей действия на микробную клетку антибактериальных пептидов есть и так называемая ковровая модель. Положительно заряженные молекулы пептидов как бы выстилают отрицательно заряженную мембрану бактерии образуя молекулярный ковёр. Когда вся поверхность бактерии занята пептидами, её мембрана начинает разрываться на куски.
Список использованной литературы
1. Fisher, J. F.; Meroueh, S. O.; Mobashery, S. (2005). "Bacterial Resistance to β-Lactam Antibiotics: Compelling Opportunism, Compelling Opportunity†".
2. ^ Cohen, N.C. (1983) "β-lactam antibiotics: Geometrical requirements for anti-bacterial activities." J Med Chem 26 (2), 259–64.
3. Antimicrob Agents Chemother. 1999 Apr; 43(4): 727–737.
PMCID: PMC89199 «Aminoglycosides: Activity and Resistance»
Marie-Paule Mingeot-Leclercq,1,* Youri Glupczynski,2 and Paul M. Tulkens1
4. «Mechanisms of Resistance to Chloramphenicol in Pseudomonas putida» KT2440
Matilde Fernándeza, Susana Condea, Jesús de la Torreb, Carlos Molina-Santiagob, Juan-Luis Ramosb and Estrella Duqueb
5. «Молекулярная биология, рибосомы и синтез белка» Спирин А.С 2011 Издательский центр «Академия» Москва 491с
6. «On the Mechanism of Action of Vancomycin: Inhibition of Peptidoglycan Synthesis in Gaffkya homari» Walter P. Hammes1 and Francis C. Neuhaus 1974.
7. «The Mechanism of Action of Macrolides, Lincosamides and Streptogramin B Reveals the
Nascent Peptide Exit Path in the Ribosome» JMB 2003
Tanel Tenson1*, Martin Lovmar and Mans Ehrenberg
8. Loose C., Jensen K., Rigoutous I., Stephanopoulos G., (2006 ) «A linguistic model for the rational design of antimicrobial peptides». Nature 443, 867-869
9. «Основы учения об антибиотиках» Н.С.Егоровю Издателство Московского Государственного Университета. Москва 2004. 511с