Методы количественного определения

Получение сульфаниламидов

 

К настоящему времени синтезировано большое чис­ло сульфаниламидов пролонгированного действия с самыми различными радикалами в молекуле.

Поскольку в основе всех сульфаниламидов лежит одна и та же структура — сульфаниламидный оста­ток

схема синтеза их примерно одинакова.

1. Получение хлорангидрида сульфаниловой кис­лоты.

2. Получение соответствующего аминопроизвод-ного.

3. Конденсация хлорангидрида сульфаниловой кис­лоты с аминопроизводным.

1-я стадия для всех сульфаниламидов общая. Вви­ду того что сульфаниловая кислота не может быть не­посредственно превращена в хлорангидрид, ее предва­рительно ацетилируют уксусным ангидридом и затем уже получают хлорангидрид действием пентахлорида фосфора. Для ацетилирования берут натриевую соль сульфаниловой кислоты.

2-я стадия синтеза индивидуальна для каждого препарата и зависит от характера R.

На 3-й стадии полученный ранее хлорангидрид ацилсульфаниловой кислоты конденсируют с соответ­ствующим амином.

Реакцию следует проводить в слабощелочной сре­де, чтобы нейтрализовать выделяющуюся хлороводо­родную кислоту, которая может вступить в реакцию с амином, образуя гидрохлориды, и тогда реакция кон­денсации амина с хлорангидридом ацилсульфаниловой кислоты не пойдет.

Далее ацильную группу омыляют, так как ацилиро-ванные соединения не обладают терапевтическим эф­фектом. Поскольку омыление ацильной группы ведется раствором гидроксида натрия, продукт омыления полу­чается в виде растворимой натриевой соли. Ее обра­батывают кислотой и затем подвергают очистке, в ре­зультате образуется соответствующий сульфаниламид.

 

Физические свойства

 

Одновременно с синтезом сульфаниламидных пре­паратов проводилась работа по установлению связи между химическим строением сульфаниламидов и их физиологическим действием.

Основные закономерности этой связи сводятся к следующему.

1. Физиологическая активность суль­фаниламидов обусловлена наличием сульфанильного радикала в молекуле.

2. Перемещение аминогруппы из положения 4 в другие положения ароматического ряда приводит к полной потере физиологической активности.

3. Любое производное сульфаниламида с замещен­ной аминогруппой в положении 4 может быть физио­логически активным лишь в том случае, если в организме может снова образоваться свободная амино­группа.

4. Введение в ароматическое ядро дополнительных заместителей либо снимает, либо уменьшает физио­логическую активность.

5. При введении различных радикалов в сульф­амидную группу молекулы физиологическая актив­ность может меняться в зависимости от характера радикала либо в сторону увеличения, либо уменьше­ния.

6. Для обеспечения длительного действия сущест­венное значение имеет наличие в молекуле метоксильных групп (почти все препараты длительного действия в отличие от препаратов непродолжительного действия имеют метоксильные группы ОСНз в гетероцикличе­ском ядре —R).

Предполагают, что метоксигруппа определяет бо­лее высокий процент связывания сульфаниламида с белками плазмы, что и обусловливает длительность действия препарата.

Механизм антимикробного действия сульфанилами­дов связан с их конкурентным антагонизмом -аминобензойной кислотой (ПАБК).

Для нормальной жизнедеятельности и роста мно­гих микроорганизмов необходима фолиевая кислота, которая синтезируется в микробной клетке из ПАБК, глутаминовой кислоты и птерина.

Так как сульфаниламиды имеют близкое химиче­ское структурное сходство с ПАБК, они захватыва­ются микробной клеткой вместо n-аминобензойной кис­лоты, нарушая тем самым синтез фолиевой кислоты. Образующееся соединение, лишенное ПАБК, не может быть дальше использовано микробной клеткой в каче­стве питательного фермента, и рост микроорганизмов приостанавливается.

Таким образом, в отличие от веществ бактерицид­ных или антисептических, которые убивают микроор­ганизмы за счет денатурации их белков, сульфанил­амиды оказывают бактериостатическое действие, что связано с нарушением биосинтеза фолиевой кислоты — жизненно необходимого ростового компонента для микроорганизмов.

Все сульфаниламидные препараты представляют собой кристаллические порошки белого или слегка желтоватого цвета, без запаха. Кислотные формы их плохо растворимы в воде, но хорошо растворимы в не­которых органических растворителях — этаноле, аце­тоне. Каждый препарат обладает характерной темпе­ратурой плавления. Натриевые соли сульфаниламидов хорошо растворимы в воде и нерастворимы в органи­ческих растворителях.

 

Химические свойства

 

Имея близкую химическую структуру, сульфанил­амидные препараты обладают рядом общих химиче­ских свойств, обусловливающих общие реакции их идентификации. В основном эти общие реакции обус­ловлены наличием трех функциональных групп: аро­матических аминогруппы, сульфогруппы и имидной группы.

Некоторые реакции присущи ароматическому ядру.

Большинство сульфаниламидов являются амфотерными веществами — у них выражены и кислотные, и основные свойства. Последние обусловлены наличи­ем аминогруппы в ароматическом ядре. Как основания они могут растворяться в кислотах с образованием солей.

Однако соли их в водных растворах сильно гидролизованы и практически не существуют.

Кислотные свойства сульфаниламидов обусловлены наличием атома водорода имидной группы, который способен замещаться на металлы с образованием со­лей. Поэтому в большинстве своем сульфаниламидные препараты легко растворяются и в гидроксидах ще­лочных металлов, и в карбонатах.

Кислотные свойства сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные.

1. Реакции, обусловленные ароматической амино­группой —NH₂:

а) реакция диазотирования и азосочетания с фенолами (реакция ГФ) при действии на сульфаниламид нитритом натрия в кислой среде обра­зуется соль диазония, которая при сочетании с фено­лом в щелочной среде образует азокраситель.

Сульфаниламиды с замещенной аминогруппой, на­пример стрептоцид растворимый, фталазол, фтазин, дают эту реакцию после предварительного гидролиза, который проводят при нагревании с разведенной хло­роводородной кислотой;

б) реакция конденсации с альдегидами (образова­ние окрашенных оснований Шиффа); сульфаниламид­ные препараты, как и другие ароматические амины, со многими альдегидами образуют окрашенные про­дукты конденсации типа оснований Шиффа, что ши­роко используется в фармацевтическом анализе для целей идентификации ароматических аминов. Реакция протекает в кислой среде.

В зависимости от характера альдегида, вступаю­щего во взаимодействие с сульфаниламидом, цвет, получающихся продуктов конденсации различный.

2. Реакции, обусловленные сульфогруппой —SCV. Все сульфаниламидные препараты имеют в своем со­ставе серу сульфамидной группы. Для открытия серы необходимо окислить органическую часть молекулы концентрированной азотной кислотой, при этом сера переходит в сульфатную, которую легко можно обна­ружить с раствором хлорида бария.

3. Реакции, обусловленные имидной группой —NH. Атом водорода имидной группы обусловливает воз­можность взаимодействия сульфаниламидов с солями тяжелых металлов (CuSO₄; СоС1₂ и др.). Получаемые соединения представляют собой окрашенные вещест­ва, растворимые или нерастворимые в воде. При этом цвет осадка или раствора для каждого сульфанил­амидного препарата различный, что дает возможность отличать один препарат от другого. Это характеризует данную реакцию как частную, позволяющую опреде­лять индивидуальность препарата.

Реакция эта выполняется с натриевыми солями сульфаниламидов. Сульфаниламид сначала нейтрали­зуют раствором гидроксида натрия, затем добавляют раствор соли тяжелого металла. Следует избегать из­бытка гидроксида натрия, так как в этом случае может образовываться гидроксид металла, который будет маскировать основную реакцию.

ГФ для нейтрализации имидной группы рекомен­дует определенное, установленное опытом количество гидроксида натрия, необходимое для образования нат­риевой соли.

4. Реакции, обусловленные ароматическим ядром. Имея ароматическое ядро, сульфаниламиды могут галоидироваться, нитроваться, сульфироваться.

 

Методы количественного определения

 

Методы количественного определениясульфанил­амидных препаратов основываются на их химических свойствах и характере функциональных групп. Общим методом количественного определения сульфаниламид­ных препаратов, рекомендуемым ГФ, является метод нитритометрии.

Данный метод основан на способности сульфанил­амидов образовывать диазосоединения. Стандартным раствором служит нитрит натрия. Конец титрования устанавливается либо по внешнему индикатору (йод-крахмальная бумажка), либо по внутреннему (тропеолин-00), либо потенциометрически.

Кроме метода, принятого ГФ, для количественного определения сульфаниламидных препаратов можно ис­пользовать и другие методы:

а) метод нейтрализации, основанный на способно­сти сульфаниламидов проявлять кислотные свойства, обусловленные наличием атома водорода имидной группы; кислотные формы сульфаниламидов титру­ются в спиртовой среде раствором гидроксида натрия или калия с индикатором тимолфталеином.

Учитывая слабые кислотные свойства сульфанил­амидов, можно применить титрование в неводном рас­творителе, например диметилформамиде.

Натриевые соли сульфаниламидов, как, например, сульфацил-натрий, титруются кислотой в спиртоацето-новой среде в присутствии метилового оранжевого;

б) броматометрический метод, основанный на спо­собности сульфаниламидов галоидироваться; стан­дартным раствором служит бромат калия, титрование ведется в кислой среде в присутствии бромида калия. Избыток брома определяется иодометрически;

в) фотоколориметрический метод, основанный на способности сульфаниламидов давать окрашенные продукты реакции с альдегидами, солями тяжелых металлов; для данного метода могут быть использова­ны и азокрасители. Сравнивая интенсивность окраски исследуемого раствора со стандартным раствором, можно судить о количестве вещества в препарате.

Все сульфаниламидные препараты хранятся по списку Б в хорошо укупоренной таре. Натриевые соли следует хранить в условиях, исключающих действие влаги и света, вследствие возможного гидролиза.

Высшая разовая доза внутрь всех сульфанилами­дов короткого действия 2 г, высшая суточная — 7 г.