Причина наследственных болезней – мутации. Мутация – процесс изменения наследственных структур. Мутантный организм правильнее называть "мутантом". Мутации в зародышевых клетках ведут к развитию мутантного организма. Они характерны для всех клеток и передаются из поколения в поколение.
Соматические мутации захватывают определенный участок тела в зависимости от стадии онтогенеза, на которой возникла мутация. Их можно наблюдать, например, в виде лейкодермических пятен на коже, мозаичных пятен на радужке у человека. Соматические мутации не передаются следующему поколению через половые клетки. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Такое деление в определенной степени условно.
Спонтанный мутагенез – возникновение мутации при обычных физиологических состояниях организма без дополнительного воздействия какими–либо внешними для организма факторами. Он детерминирован рядом химических веществ, образующихся в процессе обмена веществ, естественным фоном радиации, ошибками репликации и т.п. Спонтанный мутационный процесс зависит от свойств самого гена, системы генотипа, физиологического состояния организма и колебаний факторов внешней среды.
Мутационный процесс у человека протекает непрерывно и интенсивно, постоянно приводя к новым мутациям. Об интенсивности спонтанного мутационного процесса судят по частоте возникновения мутаций, которая обычно рассчитывается на число гамет или зигот (индивидов).
Под частотой мутаций иногда понимают частоту наследственных болезней (мутантов) в популяции. Это грубейшая ошибка! Мутанты являются результатом как вновь возникших мутаций, так и репродукции уже имеющихся в популяции.
Согласно литературным данным, частота генных мутаций у человека равна 1–2 на 100000 гамет и реже. Частота хромосомных и геномных мутаций много выше, чем генных. Например, частота нерасхождения половых хромосом и 21–й пары хромосом у человека равна примерно 1% по каждой паре, а с учетом встречаемости нерасхождения и по другим парам хромосом, то общая частота нерасхождения превысит 20%.
Поскольку в гаметах встречаются не только геномные, но и хромосомные мутации, общий уровень мутационного процесса можно считать очень высоким. По–видимому, именно этим фактом объясняется высокая гибель гамет и зигот на самых ранних сроках развития (до 50–70%).
Частота возникновения спонтанных мутаций может зависеть от физиологического состояния организма, возраста, генотипа и других факторов. Отмечена зависимость возникновения новых мутаций ахондроплазии, синдрома Марфана от возраста отцов. Чем старше мужчина, тем больше вероятность того, что его половые клетки несут мутантные аллели. Анализ многочисленных данных по гемофилии показал, что мутации возникают чаще примерно в 10 раз в мужских гаметах, чем в женских.
Спонтанное возникновение мутаций может быть вызвано либо ошибками репликации, либо воздействием мутагенных факторов химической или физической природы. Уровень спонтанных мутаций можно объяснить естественным фоном облучения, но фон радиации не играет определяющей роли.
Если происхождение мутаций объясняется ошибками, возникающими в процессе репликации генов, то тогда у мужчин должна наблюдаться большая зависимость от возраста, чем у женщин, потому что у мужчин происходит непрерывное обновление сперматогенного эпителия, а ооциты женщин не делятся.
Частота хромосомных и геномных мутаций зависит от возраста. У женщин после 35 лет резко (до 10 раз) повышается вероятность рождения детей с хромосомными болезнями. Возраст же отцов не имеет значения. Причина этого неизвестна.
Спонтанный мутагенез присущ всем видам, в том числе и человеку. Пополнение новых мутаций уравновешено элиминацией, и поэтому популяция сохраняет стабильное состояние. Если же интенсивность мутационного процесса будет повышена, то приспособленность популяции снизится в квадратичной зависимости. Таким образом, для человеческих популяций индуцированный мутагенез является особенно опасным.
Индуцированный мутагенез опосредован повреждающим действием на генетический аппарат клеток физических, химических и биологических факторов, называемых мутагенами. (5, стр. 225)
К физическим мутагенам относится радиация. Основные положения радиационной генетики применимы к человеку:
· число мутаций растет пропорционально дозе облучения,
· не существует порога дозы; пропорционально дозе увеличивается число мутаций,
· мутации возникают в зародышевых и соматических клетках,
· хроническое облучение в 3–5 раз менее эффективно, чем острое,
· удваивающая доза радиации составляет для человека 100–150 Р.
Химические вещества вызывают мутации на всех 3 уровнях организации наследственных структур (гены, хромосома, геном). Они принадлежат к разным классам химических соединений:
кислоты, спирты, соли, циклические соединения, тяжелые металлы и др. Мутагены содержатся в чрезвычайно широком наборе пищевых продуктов повседневного спроса, в лекарственных препаратах, воздухе, воде и т.д. Кроме того, во многих пищевых продуктах, табаке и различных напитках содержатся вещества, активирующие или ингибирующие мутагенную активность других соединений. Химические мутагены поступают в организм с пищей, водой, воздухом, лекарственными препаратами.
В воздух попадают мышьяк, сероводород, меркаптан, свинец, органические окислители, канцерогены органического происхождения. В воде повышается концентрация мышьяка, хрома, фтора, свинца, пестицидов, гербицидов. Почва также насыщается пестицидами, гербицидами и другими химикатами.
В группе пестицидов, гербицидов, инсектицидов обнаружено более 15 мутагенов: гидразидмалеиновой кислоты, ДДТ, каптан, арамит, цирам и др.
Из промышленных соединений более 20 оказывают мутагенное действие: формальдегид, ацетальдегид, уретан, хлоропрен, диметилнитрозоамин, эпоксиды, бензол и др. Сильнейший мутаген – это конденсат сигаретного дыма. Потенциальная мутагенная активность конденсата сигаретного дыма в 20000 раз превышает мутагенность бензпирена, содержащегося в этом конденсате.
Мутагенное действие проявляют пищевые добавки типа цикламатов, ароматических углеводородов, тетразина и др. Сигимура обнаружил мутагенность как конденсата дыма, образующегося при обжаривании рыбы, говядины, так и экстрактов с поверхностной «корочки» жареных кусков сардин, сельди. Конденсат дыма, полученный при приготовлении бифштексов на углях, также мутагенен, но гораздо в меньшей степени, чем конденсат дыма от рыбы.
Экстракты «корочки» с поверхности жареных кусков рыбы и говядины также проявляют мутагенную активность. Она обусловлена продуктами пиролиза триптофана. Мутагенной активностью обладают пиролизаты ряда пищевых продуктов: риса, фасоли, пряностей, кофе, чая, сахара и т.п. 10–минутный пиролиз при 200°С дает продукты с очень низкой, слабой мутагенной активностью, а при обработке при 300 °С –мутагенная активность достигает максимума.
Выделяют комутагены, которые модифицируя мутагены, усиливают их мутагенный эффект. К ним относятся норгарман и гарман. Перечень учтенных химических веществ, представляющих токсикологическую опасность, превышает 250000 соединений. 5–10% из этих веществ, поступающих в окружающую среду, обладает мутагенными свойствами. (6, стр. 159)
Наиболее важные характеристики химического мутагенеза:
· зависимость эффекта от концентрации вещества и времени действия (дозазависимый эффект),
· вероятность повреждения хромосом при действии химических веществ зависит от стадии клеточного цикла (например, для алкилирующих мутагенов наиболее чувствительной является стадия синтеза ДНК),
· отсутствие порога при действии алкилирующих мутагенов на хромосомы человека, хотя для возникновения разрыва необходимо действие двух молекул мутагена или двух повреждающих центров в одной молекуле,
· основу взаимодействия химического мутагена с хромосомой составляет ферментативная реакция,
· механизм взаимодействия определенного мутагена единый для всех стадий клеточного цикла и включает три этапа: проникновение в клетку, активация или инактивация вещества в клетке до контакта с хромосомой и взаимодействие активированных молекул с хромосомой,
· независимость действия химических мутагенов при комбинированном воздействии (отсутствие синергизма и антагонизма),
· реакция хромосомного аппарата клетки на мутаген определяется многими факторами, вклад каждого из которых сравнительно мал.
Как химический, так и радиационный мутагенез опасны при вовлечении в него больших популяций.
Антимутагены – это факторы, действующие в антагонизме с мутагенами. Они найдены во многих овощах: белой капусте, зеленом перце, яблоках, баклажанах, имбире, листьях мяты и ананасах. Меньшей антимутагенной активностью обладают редис, виноград, цветная капуста, грибы.
Биологические мутагены менее изучены, чем физические и химические, хотя факты мутагенности вирусов известны давно. Способностью вызывать разрывы хромосом обладают вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита и др. Некоторые вирусы вызывают мутации за счет подавления активности системы репарации.
В связи с мутагенной активностью вирусов проблема вакцинации стала рассматриваться шире, чем раньше. Мутагенной активностью могут обладать различные токсины биологической природы, а также различные метаболиты (например, перекиси, свободные радикалы и др.), которые называют аутомутагенами. Значительно модифицировать частоту возникновения мутаций у человека могут паразитирующие организмы.
Любые проявления жизнедеятельности организма являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов. Болезнь также развивается на основе тесного взаимодействия внешних повреждающих и внутренних факторов. Если сами внутренние факторы наследственно изменены, то возникает патологический процесс. Факторы внутренней среды в конечном счёте — результат взаимодействия генетических и средовых факторов в онтогенезе, потому что уровень гормонов в организме, особенности обмена веществ, иммунные реакции исходно определяются функционированием соответствующих генов, другими словами, генетической конституцией.
Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, либо выступая в роли этиологического фактора, либо участвуя в патогенезе заболевания. Процессы выздоровления и исхода болезни при прочих равных условиях во многом определяются генетической конституцией организма. Более того, генетические факторы существенно определяют даже смертность в возрасте от 20 до 60 лет. Об этом можно судить на основании обстоятельного близнецового исследования. Конкордантность близнецов по смертности в возрасте 20—60 лет от всех болезней составила у монозиготных пар 30,1\%, а у дизиготных — 17,4\%. Даже по смертности от травм конкордантность у монозиготных близнецов выше (6,9\%), чем у дизиготных (3,9\%).
С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3 группы: наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью, ненаследственные болезни (см. рис. 5).
(рис.5)
О болезнях с наследственной предрасположенностью говорят тогда, когда болезнь развивается у лиц с определённой генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды. Эти болезни называют также мульти-факториальными. Наследственность — этиологический и патогенетический фактор. Для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. К таким заболеваниям относятся, например, некоторые формы подагры, диабета, фармако- и экогенетические болезни. Подобные заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним фактором, специфическим для каждого мутантного гена. Этиологическими факторами могут являться средовые влияния, но частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности (как в индивидуальном, так и в групповом варианте). К таким болезням относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулёз, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др. Они возникают под действием внешних факторов (иногда не одного, а сочетания многих) гораздо чаще у лиц с наследственной предрасположенностью.
В происхождении ненаследственных болезней определяющую роль играет среда. Сюда относится большинство травм, инфекционных болезней, ожоги и т.д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).
Приведенная выше схема (см. рис. 5) в некоторой степени условна, но она помогает оценить соотносительное значение наследственности и среды в развитии болезней человека. Диалектический подход к пониманию процессов развития показывает значение в этих процессах наследственных и средовых факторов. Именно поэтому анализ патологических процессов возможен только с учётом взаимодействия факторов наследственности и среды.
Генетическая программа индивида может участвовать в развитии патологии прямо или опосредованно. Передаваясь из поколения в поколение, она обеспечивает воспроизведение типологических характеристик человека как биологического вида и создаёт каждый раз (на основе генетических явлений и закономерностей) уникальный по генотипу индивид, в том числе по патологическим вариациям. При образовании гамет и затем зигот возможна любая перекомбинация аллелей от отца и матери, пополняемая новыми мутациями.
Факты, накопленные к настоящему времени медицинской генетикой, показывают многообразие соотносительной роли наследственности и среды в развитии любых видов патологии, кроме двух крайних ситуаций – полной независимости либо от генетических, либо от средовых факторов. Вклад каждого из компонентов может быть различным при разных видах патологии. Так, мутации этиологически обусловливают возникновение наследственных болезней. Факторы среды будут влиять в этом случае только на клиническую картину. Известно, что даже при жёсткой генетической детерминации патологии условия внешней среды и весь генотип в целом могут существенно модифицировать характер и степень проявления эффектов патологического гена.
Ряд внешнесредовых причин, несомненно, обусловливает заболевания при любом генотипе (ожоги, травмы). Но и в этом случае характер восстановления, интенсивность и разнообразие клинических проявлений, спектр возможных осложнений и вариантов исходов могут определяться не только характером повреждения, но и генетической конституцией организма.
Последние десятилетия характеризуются интенсификацией производственных процессов в промышленном и сельском хозяйстве. В результате этого в окружающей среде — воздухе, почве, воде — накапливаются огромные количества веществ, часть из которых обладает мутагенной и тератогенной активностью. Среди них особое значение имеют химические мутагены — ДДТ, гексахлорбензол и другие пестициды из класса хлорированных углеводородов, которые способны накапливаться в живых организмах. В районах интенсивного сельского хозяйства источником мутагенов являются нитраты.
Перевод животноводства на промышленные технологии в нашей стране сопровождался концентрацией поголовья животных на ограниченных территориях ферм и комплексов, что вызывает повышение концентрации микрофлоры, в том числе возбудителей различных болезней.
Вирусы, непосредственно внедряясь своим генетическим аппаратом в геном клеток животных или через свои биологические субстраты, обладающие антигенными свойствами, могут стать сильным фактором индуцированного мутагенеза. Для профилактики и лечения бактериальных и вирусных инфекций, инвазий используют инактивированные, а также живые вакцины, сыворотки, широкий арсенал синтезированных фармакологических средств, что, безусловно, дает положительный эффект. Однако следует оценивать и побочные результаты ветеринарной терапии,
что может проявляться в повышении частоты нарушений хромосом и ДНК в половых и соматических клетках самих животных, изменениях программы развития их эмбрионов.
Вместо повышения жизнеспособности из-за такого рода мутаций будут происходить ослабление резистентности, снижение продуктивности животных и т.д. (7, стр. 175)
Особенно серьезную опасность представляют химические загрязнения среды разведения животных. Если всего три десятилетия назад основным удобрением полей был перегнивший навоз, то сейчас в основном используют химические удобрения. Это приводит к концентрации в кормах нитритов и нитратов, вредное действие которых на организм известно. Второй фактор — борьба с вредителями полей, садов и огородов. Она основана также на применении химических соединений — пестицидов, которые обладают очень сильными мутагенными свойствами. Отмечается, что большинство пестицидов устойчивы к химическому и биологическому разложению и имеют высокий уровень токсичности. Перечень вредных химических веществ, с которыми контактируют животные, огромен.
В этой связи большое значение имеет экологический мониторинг среды разведения животных, предусматривающий определение характера и уровня химических веществ в почве, воде, кормах и теле животных. Необходимо создание экологических карт хозяйств и регионов, на которые наносится соответствующая информация.
Неблагоприятная экологическая среда, характеризующаяся возрастанием уровня ионизирующей радиации, интенсивным ультрафиолетовым излучением и особенно действием токсических химических соединений, которыми сейчас в ряде регионов перенасыщены воздух, вода, почва и растения, повышенная контактность животных с ретровирусами приводят к снижению уровня иммунитета и увеличению нестабильности генетического аппарата животных.
Врожденные и генетические (наследственные) болезни — совершенно разные понятия. В чем же заключаются отличия наследственных и врожденных заболеваний с точки зрения педиатрии? При врожденном заболевании человека в отличие от наследственного исходные яйцеклетка, сперматозоид и образовавшийся в результате их слияния зародыш были здоровы, но в результате негативного воздействия фактора внешней среды произошло нарушение формирования и развития какого-либо органа или системы. (8)
Наследственные заболевания новорожденных имеют принципиально иное происхождение. Они связаны с поломкой какого-либо гена в половой клетке одного или обоих родителей. Яйцеклетка содержит 23 хромосомы, столько же хромосом находится внутри сперматозоида. При слиянии половых клеток отца и матери образуется новая клетка, содержащая полную информацию о будущем ребенке (несколько десятков тысяч генов, каждый из которых отвечает за тот или иной признак: цвет глаз, волос, форму ушей, группу крови, резус-фактор, рост и т. Д.). Наследственная болезнь возникнет, если встретились два одноименных патологических гена от матери и от отца. При этом родители являются совершенно здоровыми. Наследственные болезни не поддаются лечению, поэтому главное значение придается их предупреждению до наступления беременности или на ранних ее стадиях. Если супруги знают о наличии в генеалогическом древе родственников, страдающих хромосомными болезнями (гемофилия, фенилкетонурия, сахарный диабет, психические болезни, миопатия Дюшенна, хорея Хантингтона), они обязательно должны попасть на консультацию к генетику, главная задача которого — предупредить появление на свет больного ребенка. Медицинское обследование будущих родителей начинается с изучения родословной, наличия наследственных заболеваний и состояния здоровья обоих супругов. Затем производится анализ хромосомного набора соматической клетки, по которому определяется наличие дефектных генов. Такие гены (до 10-12) есть у каждого, но ребенок родится больным в том случае, если встретятся два одноименных патологических гена — от отца и от матери. Если первый в вашей семье ребенок страдает наследственным заболеванием, перед повторной беременностью обязательно пройдите медико-генетическое обследование. Риск рождения неполноценного ребенка значительно увеличивается, если супруги состоят в близком родстве. Если у женщины долго не наступала беременность или были многократные выкидыши, вероятно, и тут дело в генетических нарушениях. А бесплодием и прерыванием беременности природа защищала вас и себя от рождения неполноценного ребенка. Если супруги решили обзавестись ребенком в зрелом возрасте, когда генетический аппарат уже подвержен нарушениям, не исключена возможность повреждения хромосом в момент слияния половых клеток и их деления. При повторяющихся в семье онкологических заболеваниях, особенно у молодых родственников, приходится думать об их наследственном характере. Если женщина незадолго до зачатия или в первые недели беременности подвергалась негативным воздействиям (рентгеновское обследование, медикаментозное лечение, химические и токсические вещества на производстве и т. Д.), то нельзя исключить возможности поломки генов. Во всех вышеперечисленных случаях супруги должны пройти обследование в генетической консультации.
С каждым годом население вообще и беременные женщины в частности испытывают на себе негативное влияние ухудшающейся экологии, токсическое воздействие алкоголя, никотина и наркотиков, а эти факторы приводят к поломке генетического материала и рождению ребенка с врожденной патологией. Главная особенность генетических болезней: патология определенного гена передается по наследству из поколения в поколение. Примером наследственных болезней, то есть связанных с нарушениями в генетическом аппарате половых клеток, являются врожденная миотония, спинальная мышечная амиотрофия, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, галактоземия и др. Сразу после рождения могут быть выявлены не только наследственные и врожденные заболевания новорожденных, но врожденные пороки развития и некоторые хромосомные болезни, например болезнь Дауна, причина которой заключается в появлении лишней хромосомы. Значительно позднее проявляются генетические болезни, связанные с поломкой отдельных генов (фенилкетонурия, гемофилия и т. Д.).
К врожденным заболеваниям относится и алкогольный синдром плода. У женщины, потребляющей алкоголь, особенно во время беременности, ребенок может оказаться с поражениями центральной нервной системы и различных органов. В тяжелых случаях алкогольного синдрома плода в последующем выявляется умственная отсталость, в легких случаях наблюдается расторможенность ребенка: несобранность, неспособность к систематической работе, нерациональная двигательная активность, низкий уровень произвольного внимания, а также очень плохая память. (9, стр. 245)