Общее описание
Мукополисахаридоз II типа (МПС II типа, синдром Хантера) — это наследственная патология, обусловленная снижением активности лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S), что приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах и нарушению функций костно-мышечной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем и ЦНС. МПС II типа страдают исключительно лица мужского пола — приблизительно один из 150 тысяч новорожденных. МПС II типа является лизосомной болезнью накопления с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, при которой снижается активность лизосомального фермента I2S, вызванная мутацией гена IDS, который картирован на хромосоме Х в участке Xq28. При такой форме наследования все сыновья больных МПС II типа будут здоровы, а все дочери будут являться облигантыми носительницами мутантного гена. В результате снижения активности I2S, участвующей в начальном этапе катаболизма ГАГ — гепаран- и дерматансульфата, происходит их аккумуляция в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов. МПС II типа относят к болезням с Гурлер-подобным фенотипом. Как правило, МПС II типа протекает в легкой форме, но больные с крупными делециями и сложными перестройками в гене IDS, страдают тяжелой формой МПС II типа.
Эпидемиология
Мукополисахаридоз II - панэтническое заболевание со средней частотой встречаемости в мире до 1 на 75 000 живых новорождённых мальчиков. Частота заболевания в популяции колеблется от 1 на 165 000 (Австралия) до 1 на 34 000 (Израиль) живых новорождённых мальчиков.
Причины и патогенез мукополисахаридоза II
Развитие мукополисахаридоза II обусловлено мутациями в структурном гене лизосомной идуронат-2-сульфатазы - IDS, расположенном на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq28. В настоящее время описано более 300 различных мутаций в гене IDS. 53,4% мутаций составляют точечные (миссенс и нонсенс) мутации, 26,1% - мелкие делеции и вставки, 11,2% - крупные делеции и перестройки гена IDS, 9,3% - мутации сайтов сплайсинга. Большинство найденных мутаций уникальны. Для пациентов России ДНК-анализ гена IDS показал, что крупные делеции и перестройки гена IDS составляют только 5,4% числа найденных мутаций.
В литературе описаны относительно частые мутации в гене IDS, образующиеся в районе CpG динуклеотидов (так называемые «горячие точки» мутагенеза). Частота таких мутаций составляет 15,2%. По совокупности данных различных лабораторий мира, около 5% случаев болезни Гунтера обусловлено мутациями, возникшими de novo. Мутации в гене лизосомной идуронат-2-сульфатазы приводят к нарушению структуры и/или функции фермента и накоплению в лизосомах гликозаминогликанов - дерматансульфата и гепарансульфата. Патогенез синдрома Гунтера сходен с патогенезом синдрома Гурлер.
Симптомы мукополисахаридоза II типа
- манифестация болезни к концу 1-го года жизни;
- гаргоилизм;
- папулезные высыпания на коже;
- обструктивная болезнь легких;
- частые ОРЗ;
- повторные отиты;
- тугоухость;
- снижение визуса;
- клапанные пороки сердца;
- гепатоспленомегалия;
- пупочные/паховые грыжи;
- множественный дизостоз;
- ограничение движений в суставах;
- деформациями кистей в виде «когтистой лапы»;
- повышенная возбудимость;
- агрессивность;
- судорожные припадки.
Диагностика
Диагноз возможен на основании клинико-генеалогических данных, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования:
Лабораторные исследования
Для подтверждения болезни Гунтера проводят определение уровня экскреции гликозаминогликанов с мочой и измерение активности лизосомной идуронат-2-сульфатазы. В случае мукополисахаридоза II в моче возрастает суммарная экскреция гликозаминогликанов и происходит гиперэкскреция дерматансульфата и гепарансульфата. Активность идуронат-2-сульфатазы измеряют в лейкоцитах или культуре кожных фибробластов с использованием искусственного флюорогенного субстрата. Учитывая преобладание уникальных мутаций в гене IDS, проведение ДНК-анализа представляет собой весьма длительную и сложную диагностическую процедуру. Определение молекулярных дефектов, приводящих к болезни Гунтера, представляет скорее научно-исследовательский интерес, способствующий пониманию фенотип-генотипических корреляций при заболеваниях и, возможно, созданию определенных критериев отбора для последующего эффективного лечения. При необходимости для лечения, определения носительства или если в отягощенных семьях планируется пренатальная диагностика, возможно выполнение индивидуального поиска семейных мутаций.
В случае мукополисахаридоза II можно также применять методы косвенной ДНК-диагностики, основанной на исследовании локусов Х-хромосомы, расположенных близко к гену IDS.
Пренатальная диагностика возможна путём измерения активности идуронат-2-сульфатазы в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом или информативным распределением полиморфных маркёров Х-хромосомы возможно проведение ДНК-диагностики на ранних сроках беременности.