Примеры токсических эффектов

Свинец является классическим примером токсического вещества, которое непосредственно воздействует на нейроэндокринную систему. Установлено, что у мужчин, подверженных воздействию свинца длительностью до одного года, сывороточные концентрации ЛГ повышаются. Данный эффект не прогрессировал у мужчин, имевших контакт со свинцом в течение более пяти лет. Сывороточные концентрации ФСГ не менялись. С другой стороны, сывороточные концентрации АБП были повышены, а уровень общего тестостерона в сыворотке крови был снижен у мужчин при контакте со свинцом в течение более 5 лет. Сывороточные концентрации свободного тестостерона были значительно снижены, если свинец воздействовал на мужчину от трех до пяти лет. Напротив, концентрации в сыворотке ЛГ, ФСГ, общего тестостерона, пролактина и общих нейтральных 17-кетостероидов не менялись у рабочих с более низким уровнем циркуляции свинца, несмотря на то, что число сперматозоидов в спермограммах изменялось.

Исследования, по изучению содержания половых гормонов у портовых маляров, подвергавшихся воздействию 2-этоксиэтанолу, показали, что происходит снижение числа сперматозоидов без конкурентных изменений ЛГ, ФСГ или тестостерона в сыворотке. Было выяснено, что, токсические вещества могут оказывать независимое действие на продукцию гормонов и показатели спермы.

У рабочих мужского пола, занятых на производстве нематоцида DBCP, наблюдался повышенный уровень ЛГ и ФСГ, сниженное число сперматозоидов и низкая фертильность. Подобные эффекты, очевидно, являются последствиями действия DBCP на Лейдиговы клетки, изменяющего продукцию или действие андрогенов.

Некоторые соединения в силу структурного сходства с репродуктивными стероидными гормонами могут влиять на токсичность химических соединений. Так, связываясь с соответствующим эндокринным рецептором, токсические вещества могут действовать как агонисты или антагонисты и нарушать биологический ответ. Хлордекон (Кепон), инсектицид, который связывается с рецепторами эстрогенов, уменьшал численность сперматозоидов и их подвижность, задерживал созревание спермы и снижал половое влечение. Несмотря на предположение, что хлордекон взаимодействовал с эстрогеновыми рецепторами на нейроэндокринном или тестикулярном уровне, концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке не менялись в данных наблюдениях, как и в случае с эффектом от терапии эстрадиолом. DDT и его метаболиты также обладают стероидными свойствами, поэтому можно ожидать, что они будут изменять репродуктивную функцию, вмешиваясь в функционирование стероидных гормонов. Ксенобиотики, такие как полихлорированный бифенил, полибромированный бифенил и органохлорные пестициды могут также вмешиваться в мужскую репродуктивную функцию, влияя на активность агонистов/антагонистов эстрогенов.

Как было показано, некоторые химические вещества могут воздействовать на отдельную из трех стадий мужской половой функции, вызывая их нарушения. Антидепрессанты, антагонисты тестостерона и стимуляторы секреции пролактина эффективно снижают половое влечение у мужчин. Антидепрессивные препараты, которые действуют на симпатическую нервную систему, вызывают у одних мужчин - импотенцию, а у других, как ни странно, приапизм.

Восстановительные препараты также воздействуют на половую функцию. Например, этанол может снизить импотенцию, одновременно усиливая половое влечение. Кокаин, героин и высокие дозы ксенобиотиков снижают либидо. Опиаты затягивают или нарушают эякуляцию.

Обширный и разнообразный список фармацевтических препаратов, о которых говорилось выше в связи с неблагоприятным действием на мужскую репродуктивную систему, дает представление о том, что и химические вещества, с которыми контактирует мужчина на рабочем месте, могут оказаться токсичными для мужской репродукции. Для разработки данного важнейшего направления в области репродуктивной токсикологии необходимо усовершенствование методов исследования по проблеме, как в условиях клиники, так и эксперимента, для получения достоверных данных с целью разработки мер профилактики.|1|

Женская репродуктивная система и ее уязвимость.

В таблице 1 представлены составные части, клинические проявления, местонахождение и механизм действия потенциальных токсических веществ, действующих на репродукцию.

Таблица 1.

Источник: Plovchak, Medous и Mattiso. Данные соединения предложены как непосредственно действующие на репродукцию токсины, на основании тестирования токсичности на лабораторных животных.

Гипоталамус и гипофиз

Гипоталамус располагается в промежуточном мозге, который соединяется с верхней частью ствола мозга и окружен большими полушариями мозга. Гипоталамус является главным посредником между нервной и эндокринной системами - главными контролирующими системами организма. Гипоталамус регулирует работу гипофиза и осуществляет продукцию гормонов.

Механизмы, посредством которых химическое вещество может вызвать нарушения в репродуктивной функции гипоталамуса в целом, включают любое событие, которое может изменить импульсивное высвобождение гонадотропин-релизинг-фактора (ГРФ). Это могут быть изменения в частоте или амплитуде пульсов ГРФ. Процессы, восприимчивые к химическим повреждениям - это те, что участвуют в синтезе и секреции ГРФ, или более углубленно - процессы транскрипции и трансляции, свертывания или аксонной передачи, а также секреторные механизмы. Данные процессы действуют на участках, где непосредственно-действующие химически-активные компоненты могут вмешиваться в синтез или высвобождение ГРФ в гипоталамусе. Изменение частоты или амплитуды выбросов ГРФ может быть результатом разрывов стимуляторного или ингибиторного путей, регулирующих высвобождение ГРФ. Исследования регуляции источника пульсов ГРФ показали, что катехоламины, дофамин, серотонин, аминобутириновая кислота и эндорфины - все они имеют потенциал для изменения высвобождения ГРФ. Поэтому ксенобиотики, которые являются агонистами или антагонистами данных соединений могут изменять высвобождение ГРФ, вмешиваясь таким образом в связь с гипофизом.

Пролактин, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) - три протеина, синтезируемые передней долей гипофиза, которые необходимы для нормальной функции репродуктивной системы. Они играют решающую роль в поддержании цикла яичников, регулируют образование и созревание фолликулов, стероидогенез, созревание яйцеклетки, овуляцию и образование желтого тела.

Тщательный, отлично отлаженный контроль репродуктивной системы осуществляется передней долей гипофиза в ответ на сигналы положительной и отрицательной обратной связи из гонад. Нормальное развитие фолликулов регулируется высвобождением ФСГ и ЛГ во время яичникового цикла. Нарушение поступления в кровь и концентрации данных гормонов сопровождается аменореей с последующей атрофией гонад. Гонадотропины играют решающую роль в инициации изменений морфологии яичниковых фолликулов и в их стероидном микроокружении посредством стимуляции продукции стероидов и стимулировании рецепторных популяций. Временные рамки и адекватность в высвобождении данных гонадотропинов также очень важны для овуляции и сопутствующих процессов, а также функционирования лютеиновой фазы. Так как гонадотропины необходимы для функции яичников, изменение синтеза, хранения или их секреции могут серьезно нарушить производительность репродуктивной системы женщины. Вмешательство в экспрессию генов - транскрипцию или трансляцию, посттрансляционные события или свертывание, или в секреторные механизмы - могут изменить уровень гонадотропинов, необходимый для нормальной функции гонад. Химические вещества, действующие по принципу структурного сходства, или измененный эндокринный гомеостаз может произвести эффект вмешательства в нормальные механизмы обратной связи. Агонисты и антагонисты стероидных рецепторов могут инициировать несоответсвующее высвобождение гонадотропинов из гипофиза, таким образом, стимулируя стероидные энзимы, участвующие в метаболизме, снижая период полужизни стероидов, а впоследствии - уровень стероидов в кровяном русле, достигающих гипофиза.

Яичник

Яичник у приматов несет ответственность за регуляцию репродукции посредством его главных составных: яйцеклеток, стероидных и белковых гормонов. Фолликулогенез, включающий внутрияичниковый и внеяичниковый регуляторные механизмы, является процессом, в котором продуцируются яйцеклетки и гормоны. Яичник сам по себе имеет три функциональные подгруппы: фолликул, яйцеклетка и желтое тело. Во время нормального менструального цикла данные структуры под воздействием ФСГ и ЛГ функционируют в определенной последовательности, основным назначением которых является производство жизнеспособной яйцеклетки для оплодотворения и последующих имплантации и развития беременности.

В течение преовуляторного периода менструального цикла образование и развитие фолликула происходит вод воздействием ФСГ и ЛГ. ЛГ стимулирует продукцию андрогенов клетками соединительно-тканной оболочки, а ФСГ - ароматизацию андрогенов в эстрогены гранулезными клетками и продукцию ингибина, белкового гормона. Ингибин действует на передний гипофиз, снижая высвобождение ФСГ. Это предотвращает чрезмерную стимуляцию развития фолликулов и позволяет продолжить развитие доминантного фолликула - фолликула, способного к овуляции. Увеличение продукции эстрогенов, стимулирует подъем ЛГ (результатом которого является овуляция) и клеточные и секреторные изменения во влагалище, шейке, матке и трубах, которые повышают жизнеспособность сперматозоидов и способствуют их продвижению.

В постовуляторной фазе соединительнотканная оболочка и гранулезные клетки остаются в углублении фолликула, образовавшемся после овуляции, формирующееся желтое тело, начинает вырабатывать прогестерон. Этот гормон стимулирует матку к обеспечению должного окружения для имплантации эмбриона, если оплодотворение произошло. В отличие от мужских гонад, женские гонады содержат конечное число герминативных клеток уже при рождении девочки и имеют повышенную чувствительность к токсинам, действующим на репродукцию. Такая подверженность женского организма может привести к снижению плодовитости, увеличению невынашивания, к бесплодию и ранней менопаузе.

Фолликул являясь основным репродуктивным звено яичника поддерживает гормональный фон, необходимый для роста и созревания яйцеклетки. Этот сложный процесс, известный как фолликулогенез, включает внутрияичниковую и внеяичниковую регуляцию. По мере превращения премордиального фолликула в преовуляторный фолликул (содержащий развивающуюся яйцеклетку), происходит ряд морфологических и биохимических изменений, и каждая стадия развития фолликула имеет лишь ей присущие уровень гонадотропной чувствительности, продукции стероидов и пути обратной связи. Именно в периоды разного уровня чувствительности при взаимодействии с ксенобиотиками могут происходить нарушения в развитии фолликула. Кроме того, существуют различные популяции фолликулов в яичнике, которые усложняют дальнейшую ситуацию, способствуя дифференциальной токсичности фолликулов. Создается положение, при котором бесплодие, вызванное действием химических веществ, зависит от типа пораженного фолликула. Например, токсичность по отношению к премордиальным фолликулам не покажет мгновенных симптомов бесплодия, но впоследствии укоротит репродуктивный период жизни женщины. С другой стороны, токсичность к антральным или преовуляторным фолликулам приведет к моментальному нарушению репродуктивной функции. Комплекс фолликула состоит из трех основных частей: гранулезные клетки, соединительнотканная оболочка и яйцеклетка. Каждая из данных частей обладает свойствами, которые делают ее необычайно восприимчивой к химическому повреждению.

Несколько исследовательских групп изучали методологию скрининга ксенобиотиков в связи с их токсичностью для гранулезных клеток, измеряя влияние на продукцию прогестерона в культуре гранулезных клеток. Супрессивное влияние эстрадиола на продукцию прогестерона гранулезными клетками было использовано для верификации ответной реакции гранулезных клеток. Пестицид p,p'-DDT и его изомер o,p'- DDT подавляли секрецию прогестерона с силой, равной действию эстрадиола. В противоположность данному эффекту, пестициды малатион, паратион, диэлдрин и фунгицид гексахлоробензен не оказывали негативного влияния. Дальнейший подробный анализ ответа изолированных гранулезных клеток на действие ксенобиотика необходим для определения применения данных методов исследования. Привлекательность изолированных систем, таких как описанная состоит в экономичности и простоте использования, однако важно помнить, что гранулезные клетки представляют только часть репродуктивной системы.

Текалютеиновые клетки обеспечивают предшественников для синтеза стероидов гранулезными клетками. Они образуются из стромы яичника в процессе формирования и роста фолликула. При этом происходит пролиферация стромальных клеток, а также миграция в район фолликула. Ксенобиотики, повреждающие клеточную пролиферацию, миграцию и взаимодействие клеток, будут действовать и на функцию текалютеиновых клеток. Например, андрогены, которые метаболизируются в эстрогены под действием гранулезных клеток, вырабатываются текалютеиновыми клетками. Изменения продукции андрогенов данными клетками, усиление или ослабление, по-видимому, будут серьезно влиять на функцию фолликула. Например, известно, что чрезмерная продукция андрогенов текалютеиновыми клетками приведет к атрезии фолликула. Кроме того, поврежденная секреция андрогенов данными клетками может привести к уменьшению продукции эстрогена гранулезными клетками. Любое из перечисленных обстоятельств четко скажется на репродуктивной функции. В настоящее время мало известно об уязвимости текалютеиновых клеток для ксенобиотиков.

Несмотря на малое количество информации об уязвимости клеток яичника для ксенобиотиков, есть данные, которые ясно показывают, что яйцеклетки могут быть повреждены или разрушены такими агентами. Алкилирующие вещества разрушают яйцеклетки у человека и у животных в эксперименте. Свинец токсичен для яичников. Ртуть и кадмий вызывают повреждение яичника. |1|