• прямого действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина)
• непрямого действия- антихолинэстеразные средства.
• Ацетилхолин очень быстро разрушается холинэстеразой и как ЛС практически не применяется.
• Карбахолин более стоек (не гидролизуется истинной холинэстеразой).
– непосредственно взаимодействуют с М- и Н-холинорецепторами.
• Холиномиметики непрямого действия
Чаще для этой цели применяют антихолинэстеразные средства (физостигмин, галантамин, неостигмина бромид/метилсульфат, пиридостигмина бромид, аминостигмин, ривастигмин, ипидакрин и др.).
• ингибируют холинэстеразу — фермент, разрушающий эндогенный ацетилхолин, вызывают накопление ацетилхолина в окончаниях холинергических нервов и усиливают его действие на органы и ткани.
– поэтому эффекты антихолинэстеразных веществ во многом сходны с таковыми АЦ. 1таб. содержит неостигмина бромида - 15 мг.
В зависимости от хим. структуры и физико-химических свойств разные препараты этой группы различаются между собой.
• Третичные амины (физостигмин, галантамин и др.) проникают через биомембраны, в том числе через ГЭБ, и оказывают активирующее влияние на ЦНС.
• Для четвертичных аммониевых производных (неостигмин, пиридостигмина бромид, амбенония хлорид и др.) ГЭБ труднопроходим, поэтому они оказывают влияние преимущественно на периферические холинергические системы.
• Структурно похожие на АЦХ, эти препараты связываются с холинэстеразой. Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет прочность их связи с ферментом. Образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая ингибиция), либо не способен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих вариантах происходит накопление эндогенного АЦХ (последний не гидролизуется холинэстеразой), поэтому во всех (М- и Н-) холинергических синапсах медиатор и обусловливает эффекты антихолинэстеразных средств.
• Обратимые ингибиторы
вызывают временное угнетение холинэстеразы.
К ним относятся
физостигмина салицилат, галантамина гидробромид - хорошо всасываются в ЖКТ, проникают через ГЭБ и действуют на ЦНС;
неостигмина метилсульфат (прозерин), амбенония хлорид (оксазил), дистигмина бромид (убретид)- плохо резорбирующиеся при энтеральном введении и действующие в основном периферически.
• Необратимые ингибиторы
• армин, фосфакол и др. (фосфорорганические соединения (ФОС) связывают холинэстеразу прочно (ковалентно).
• Холинэстеразная активность синапсов восстанавливается только после биосинтеза новых молекул фермента.
– препараты высокоактивны и очень токсичны, что ограничивает их клин. применение.
– Применяется армин для лечения глаукомы. Др. ФОС используются в качестве инсектицидных средств.
• Антихолинэстеразные средства назначают:
• 1) для лечения глаукомы (кроме галантамина- вызывает местное раздражающее действие);
• 2) для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря; с этой целью лучше применять не проникающие в ЦНС -прозерин, оксазил, убретид;
• 3) для лечения миастении (слабость скелетной и мимической мускулатуры в связи с нарушением нервно-мышечной передачи), вялых параличей, парезов, невритов, полиневритов;
• 4) при мышечных параличах, связанных с нарушением деятельности головного и спинного мозга, например, после травм, инсультов, полиомиелита; используют- галантамин, ривастигмин, и пидакрин, проникающий в ЦНС;
• 5) при передозировке антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов (диплацин, тубокурарин).; чаще применяется прозерин, как препарат периферического и более короткого действия.
• 6.) Атония и гипотония преджелудков у жвачных животных (как руминаторное средство)
• 7.) В гинекологической и акушерской практике для стимуляции родов, отхождения последа, лечение эндометритов.
При передозировке (отравлении) антихолинэстеразных средств развиваются:
• бронхоспазм,
• гиперсекреция желез
• брадикардия
• понос
• могут возникнуть клонические судороги, сменяющиеся периодами тремора.
– Обычно при этом назначают М-холиноблокаторы (атропин вводят внутривенно в больших дозах.
• Реактиваторы холинэстеразы
При отравлении ФОС, кроме М-холиноблокаторов, применяют реактиваторы холинэстеразы
• тримедоксима бромид (дипироксим) и изонитрозин- оксимы (изонитрозосоединения— органические соединения, включающие в себя одну или несколько изонитрозогрупп RR1C=N-OH). Оксимы реагируют с ацилом фосфорной кислоты ФОС и высвобождают фермент холинэстеразу, восстанавливая ("реактивируя") его активность. Некоторые оксимы (аллоксим, диэтиксим, дипироксим, изонитрозин) являются реактиваторами холинэстеразы и используются в качестве антидотов при отравлениях фосфорорганическими инсектицидами.
• АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА И РЕАКТИВАТОРЫХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
• Характеристика основных препаратов
Карбахолин:
• синтетический аналог АЦХ. Возбуждает М и Н –холинорецепторы
• Значительно усиливает секрецию всех желез:
– слюнных (от 5 до 15 раз);
– бронхиальных, потовых, сальных, желудка и кишечника, но только за счет жидкой фракции
• активизирует моторную функцию на всем протяжении ЖКТ, усиливает моторику преджелудков и сычуга до 6 час.
• при этом ферментативная активность уменьшена
Поэтому как средство для улучшения пищеварения не применяют!
• На сердце:
– нежелательное действие:опасное для жизни животного замедление ритма сердечных сокращений - до остановки; повышается АД.
– шок (действие на М-ХР)
• На глаз:
– резкое сужение зрачка;
– понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации
• Бронхи - сужение, может быть бронхоспазм.
• Практическое применение карбахолина
• При атонии кишечника, преджелудков жвачных, но осторожно!
• Переполнение желудка, завалы кишечника (возможны разрывы стенки желудка, кишечника, сычуга)
– ДРОБНО! 1/3 дозы, ч/з 10-15 мин. остальное количество.
• При запорах, когда другие слабительные не эффективны.
• При акушерско-гинекологических заболеваниях – задержание последа, эндометриты, субинволюция матки, для стимуляции родовой деятельности и пр.
– Для этих целей карбахолин применяют подкожно в форме 0,1% р-ра.
• Антихолинэстеразные вещества:
Прозерин:
• синтетический препарат оказывает обратимое антихолинэстеразное действие.
• Эффекты сходны с карбахолином.
Применяется:
• при акушерско-гинекологических заболеваниях:
– эндометритах, задержании последа, субинволюции матки,при гипофункции яичников.
– Для борьбы с яловостью назначают прозерин с СЖК.
– Для стимуляции течки у коров - с синестролом.
• При атониях ЖКТ, мочевого пузыря.
• При парезах, параличах
• Физостигмина салицилат:
• алкалоид содержится в калабарских бобах (судилищные бобы).
• Меньше ареколина и пилокарпина усиливает секрецию ЖКТ.
• Применяют в глазной практике при глаукоме.
• Чувствительны КРС и лошади (особенно овцы и козы).
Галантамина гидробромид:
• алкалоид из подснежника.
• действие сходно с прозерином, но нельзя применять в глазной практике !!!
• Применение: лечение парезов и параличей.
• Дистигмина бромид - Distigmine bromide (Убретид)
• Фармакологическое действие - м-н-холиномиметическое непрямое.
• Ингибирует (обратимо) АХЭ и приводит к накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Клинический эффект развивается в течение 1–1,5 ч после приема внутрь. Стимулирует секрецию экзокринных желез, повышает тонус и перистальтику кишечника и мочевого пузыря. Повышение тонуса ЖКТ достигает максимума через 8–10 ч и сохраняется в течение 20 ч. Действует на сердечно-сосудистую систему: оказывает умеренно выраженное сосудорасширяющее и отрицательное хронотропное действие. Повышает тонус скелетной мускулатуры, особенно при миастении (заметный эффект появляется на 1–2-й день лечения).
Применение:
• послеоперационная атония кишечника (профилактика и лечение),
• хронический запор,
• атония мочевого пузыря и мочеточников,
• нейрогенные расстройства мочеиспускания, связанные с функциональной недостаточностью сфинктера мочевого пузыря,
• миастения.
Противопоказания
• Гиперчувствительность (в т.ч. к брому),
• выраженная ваготония (брадикардия, артериальная гипотензия, гиперацидные состояния, повышенное слюноотделение),
• бронхиальная астма,
• рефлюксная болезнь,
• язвенная болезнь желудка,
• воспалительные заболевания кишечника;
• кишечная, почечная и печеночная колики,
• хроническая сердечная недостаточность,
• инфаркт миокарда, нарушение периферического кровообращения,
• клонические и тонические судороги,
• беременность, лактация и кормление.