А) Производные бензодиазепина

Снотворные

Снотворные средства - лекарственные вещества, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяются при бессон­нице с целью облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжитель­ности сна.

Сон неоднороден по структуре. Выделяют две основные составляющие (фазы) сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме (отражение электрической активности мозга): медленноволновый сон и быстроволновый сон.

Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep), продолжительность которого составляет 75—80% от общего вре­мени сна, имеет 4 последовательно развивающиеся фазы, от дремоты (1-я фаза) до фазы дельта-сна (4-я фаза) и характеризуется возникновением на ЭЭГ мед­ленных высокоамплитудныхдельта-волн.

Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный), повторяющийся через каждые 80—90 мин, сопровождается сновидениями и быс­трыми движениями глаз (Rapid Eye Movement sleep, REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20—25% от общего времени сна.

Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин (явля­ется основным фактором, индуцирующим сон), мелатонин (фактор, обеспечива­ющий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пеп­тид дельта-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.

Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для
нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробуждение), с нарушением структуры сна (изменением соотношения медленного и быстрого сна).

Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процес­са засыпания, и/или на удлинение продолжительности сна. В зависимости от этого используются снотворные средства разной продолжительности действия. В небольших дозах снотворные средства оказывают седативный (успокаиваю­щий) эффект.

Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько отличается от естественного (физиологического) сна. В первую очередь это касает­ся изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латент­ный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств могут происходить обратные явления - латент­ный период фазы быстрого сна укорачивается, а сама фаза на какое-то время уд­линяется. При этом возникает обилие сновидений, кошмарные сны, частые про­буждения. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи».

Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон.

К снотворным средствам предъявляются следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную продолжитель­ность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыка­ния, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотвор­ных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.

Классификация снотворных средств по механизму действия

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Агонистыбензодиазепиновых рецепторов

а) Производные бензодиазепина

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (уст­раняют чувство тревоги, беспокойство, напряженность, см. раздел «Анксиолитическиесредства») и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаи­вающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелет­ных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют дей­ствие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза и оказывают амнестическое действие (вызываютантероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (БД или ω - омега) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ω -рецепторов (ω₁, ω₂, ω₃). Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω₁-рецепторами.

Бензодиазепиновые рецепторы образуют единый комплекс с ГАМК_А-рецепторами, непосредственно связанными с хлорными каналами. Стимуляция бензодиазепиновыхрецепторов, сопровождается повышением чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК и увеличением эффективности этого медиатора.

Рис. 3.2.3. Локализация действия агонистов бензодиазепиновыхи барбитуратных рецепторов

При повышении чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК увеличивает­ся частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполя­ризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используются при бессоннице, связанной с тревогой, стрес­совой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудно­стью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

Бензодиазепины различаются по продолжительности действия на:

- препараты длительного действия: флунитразепам;

- препараты средней продолжительности действия: нитразепам;

- препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно дей­ствующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые проявляются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бен­зодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще воз­никает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины сле­дует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов разви­вается толерантность, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зави­симости (как психической, так и физической). В случае развития физической за­висимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбиту­ратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают струк­туру сна, обладают большей широтой терапевтического действия (меньше опас­ность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукциюмикросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.

НИТРАЗЕПАМ применяется при бессоннице наиболее широко. Выпус­кают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие пос­ле, введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6—8 ч (Т_I/2 - 24-36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых фор­мах судорожных припадков (особенно у детей).

Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концент­рации внимания, замедление психических и двигательных реакций. Потенциру­ет действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение артериального давления, возможно угнетение дыхания. Возможны парадоксаль­ные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нит­разепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления сред­ствами, угнетающими ЦНС (в том числе алкоголем), беременность и лактация.

ФЛУНИТРАЗЕПАМ - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6—8 ч (при этом увеличивается глубина сна).Метаболизируется в печени, выводится почками (Т_1/2 - 24—36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуется совместное использование с инги­биторами МАО.

ТРИАЗОЛАМ — препарат короткого действия (Т_1/2 составляет 1—5 ч), при по­вторном применении кумулирует незначительно, последействие выражено в мень­шей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.

МИДАЗОЛАМ - препарат короткого действия (Т_1/2 составляет 1-5 ч). Как снот­ворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не куму­лирует при повторных введениях, явления последействия выражены незначитель­но. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угне­тение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонистом бензодиазепинов является флумазенил.

Флумазенил по химической структуре - имидазобензодиазепин, конку­рентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиа­зепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведе­нии из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.