Местные анестетики
К местным анестетикам относятся лекарственные средства, которые в определенных концентрациях блокируют нервную проводимость. Они действуют на любую часть нервной системы и на любые виды нервных волокон. Контактируя с нервным стволом, местные анестетики приводят к моторному и сенсорному параличу в иннервируемых областях. Многие вещества приводят к блокаде нервной проводимости, но при этом вызывают необратимые повреждения нервных клеток. Местные анестетики, воздействуя на нервные клетки, блокируют их функциональную активность только на определенное время, в дальнейшем же их функция вновь нормализуется.
Механизм действия
Местные анестетики предупреждают генерацию и проведение нервных импульсов. Их основная точка приложения — мембрана нервных клеток.
Механизм действия местных анестетиков выражается в блокировке нервного проведения путем вмешательства в процессы генерации нервного потенциала действия. Они уменьшают проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, что сопровождается деполяризацией мембраны. Одним из важнейших путей блокирования натриевых каналов является вытеснение местными анестетиками Са++ из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны. Изменяя потенциал действия в мембранах нервных клеток, местные анестетики не приводят к выраженному изменению потенциала покоя.
Действие местных анестетических средств на различные типы нервных волокон неодинаково. Как правило, мелкие нервные волокна более чувствительны к действию анестетиков, чем крупные. При этом немиелиновые волокна легче блокируются, чем миелиновые.
Анестетики могут присутствовать в растворах в ионизированном и неионизированном состоянии. Неионизированные формы гораздо легче проходят через нервную оболочку, тогда как ионизированные формы связываются с рецепторами. Их отношение определяется такими параметрами, как рКа лекарства, рН раствора и рН в месте инъекции.
Местные анестетики обычно оказывают воздействие только в месте введения. Однако при определенных условиях часть агента может попадать в системную циркуляцию и давать общий эффект. Скорость системной абсорбции определяется фармакокинетикой лекарства, васкуляризацией в месте инъекции, концентрацией вводимого раствора, скоростью введения лекарства. Для снижения системного действия, токсического эффекта и пролонгирования эффекта местных анестетиков их часто используют в комбинации с вазоконстрикторами (адреналин).
Местные анестетики являются слабыми основаниями с рКа между 7.5 и 8.9.
Местные анестетики делятся на два типа: эстеры (новокаин), метаболизирующиеся в плазме эстеразами, и амиды (лидокаин), метаболизм которых происходит в основном в печени и определяется печеночным кровотоком. При этом только незначительная часть неизменного лекарства может обнаруживаться в моче.
Механизм действия местных анестетиков
Проведение импульсов вдоль нервных волокон происходит за счет изменения электрического градиента через мембрану нервной клетки. В свою очередь это изменение обусловлено движением ионов, в частности, натрия и калия через мембрану (Рис.3.1).
| 
|
| Рис.3.1а. Состояние покоя. Нервное волокно полностью поляризовано избытком ионов Na (зеленые) с наружной стороны и ионов К (синие) с внутренней стороны мембраны. | Рис.3.1 b.Деполяризация происходит из-за движения ионов Na внутрь клетки. |
| 
|
| Рис.3.1с. Реполяризация происходит из-за движения ионов К наружу из клетки | Рис.3.1d. Нервное волокно полностью поляризовано. Натрий-калиевый насос возвращает ионы на исходные позиции. |
Адекватный стимул, который снижает остаточный мембранный потенциал примерно с –90 мВ приблизительно до –60 мВ (пороговый уровень потенциала), вызывает спонтанную быструю фазу деполяризации (потенциал действия). Деполяризация в одном сегменте немиелинизированного нерва распространяется на смежные сегменты из-за разницы в электрическом потенциале между деполяризированными и поляризированными областями (Рис.3.2). В этом случае потенциал действия, сгенерированный стимулом, приложенным на одном конце нервного волокна, проходит вдоль всей его длины. В миелинизированных нервах импульс перескакивает из одного узелка Ранвьера в следующий, смежный узлок (скачкообразное проведение). Реполяризация возвращает потенциал мембраны нерва к исходному уровню покоя.
| a | 
|
| b | 
|
| Рис.3.2 а и b.Распространение нервного импульса вдоль миелинизированных и немиелинизированных волокон. а. В миелинизированных нервных волокнах импульс перескакивает от одного узелка Ранвье к следующиему. b. В немиелинизированных нервных волокнах импульс проходит вдоль всей длины волокна. |
Деполяризация происходит за счет движения ионов натрия внутрь из внеклеточного во внутриклеточное пространство через специальные натриевые каналы в мембране (Рис.3.1 b). Поток ионов калия из нервной клетки наружу обуславливает реполяризацию (Рис.3.1с). При завершении потенциала действия ионное равновесие вновь устанавливается путем активации мембранного натрий-калиевого насоса (Рис.3.1 d). Агенты местных анестетиков предотвращают деполяризацию мембраны нервной клетки, блокируя поток ионов натрия. Непосредственные измерения натриевой и калиевой проводимости в гигантских аксонах кальмара показали, что обычные (традиционные) местные анестетики в первую очередь блокируют натриевые потоки, оказывая малое влияние при этом на потоки калия.
Участок действия местноанестезирующих агентов включает натриевый канал мембраны нерва (Рис.3.3).
| Рис.3.3. Диаграмма структуры мембраны нервной клетки, которая состоит из липидного бислоя и молекул белка, которые содержат натриевые каналы. 1.Липидный бислой 2.Молекула белка 3.Натриевый канал |
Местные анестетики, такие как лидокаин, очевидно, проникают внутрь липопротеинового матрикса мембраны с тем, чтобы достичь аксоплазмы, а затем входят в натриевый канал, где они, вероятно, взаимодействуют со специфическими рецепторами (Рис.3.4).
|
| Рис.3.4. Прохождение молекул местного анестетика через мембрану нервной клетки и вхождение в натриевый канал со стороны аксоплазматической поверхности. |
Исследования частотно-зависимой блокады проводимости приводят к заключению, что внутренняя часть натриевого канала является связывающим участком для местных анестетиков. Например, величина подавления потенциала действия с помощью таких агентов, как лидокаин, непосредственно связана с частотой нервной стимуляции (Рис.3.5).
| Рис.3.5. Взаимосвязь между снижением амплитуды потенциала действия и частотой стимуляции нерва в присутствии лидокаина. Более высокая частота стимуляции обусловливает большую степень блокады. |
| |
|
Этот феномен связан со временем, в течение которого натриевые каналы находятся в открытом состоянии. Натриевый канал может находиться в одном из трех состояний: закрытом, открытом и инактивированном (Рис.3.6).
|
| Рис.3.6.Различные состояния натриевого канала. 1.Закрытый. 2.Открытый. 3.Инактивированный. |
В покое канал закрыт, так что ни ионы натрия, ни молекулы препарата не могут проникнуть в него. Стимуляция нерва открывает канал, позволяя ионам натрия пройти внутрь. С завершением фазы деполяризации прежде, чем вернуться в закрытое состояние покоя, канал проходит фазу инактивации. По мере возрастания частоты стимуляции, натриевые каналы остаются в открытом состоянии в течение более длительных периодов. Следовательно, при более высокой частоте стимуляции агент местного анестетика, который диффундировал через мембрану в аксоплазму, имеет лучшую возможность проникнуть внутрь натриевого канала.
Диффузия местного анестетика через нервную оболочку и мембрану к своему участку действия является важным аспектом блокады нерва и связана со степенью ионизации различных препаратов. В растворах местноанестезирующие агенты существуют как незаряженные молекулы и положительно заряженные катионы. Относительная пропорция незаряженных оснований к заряженным катионам зависит от pKa конкретного местного анестетика и pH раствора и определяется уравнением Хендерсона-Хассельбаха, а именно:
pH = pKa + log ([основание][катион])
Поскольку pKa постоянен, соотношение фракции свободных оснований и фракции заряженных катионов зависит от pH раствора местного анестетика. По мере снижения рН раствора равновесие сдвигается в сторону заряженных катионных форм, и из свободных оснований производится больше катионов. Наоборот, при увеличении рН равновесие сдвигается в сторону форм свободных оснований. Незаряженные основания и заряженная катионная форма местного анестетика одинаково важны в процессе проведения блокады (Рис.3.7).
| Рис.3.7. Диффузия агентов местных анестетиков через нервную оболочку и мембрану к рецепторным участкам в натриевом канале. Только незаряженная форма (LA) может пройти сквозь липидную мембрану. Когда она достигает аксоплазмы, происходит ионизация и заряженная катионнная форма (LAH +) соприкасается с рецептором. |
Основание, но не катионная форма, легко диффундирует через нервную оболочку и мембрану в аксоплазму. В аксоплазме устанавливается новое равновесие между основаниями и катионами, и заряженные катионы связываются на рецепторном участке в натриевом канале, ингибируя натриевую проводимость. Хотя катионы играют огромную роль в блокаде проводимости, свободные основания могут также вносить свой вклад, обусловливая расширение мембраны нервной клетки, физически изменяя натриевый канал путем обструкции натриевых пор и, таким образом, также блокируя натриевую проводимость.
Итак, последовательность событий, приводящая к блокаде проводимости периферических нервов агентами местных анестетиков, следующая:
1. Диффузия форм оснований через оболочку и мембрану нервной клетки в аксоплазму.
2. Восстановление равновесия между основаниями и катионами в аксоплазме.
3. Проникновение катионов в натриевый канал и соприкосновение с рецепторным участком.
4. Блокада натриевого канала.
5. Ингибирование натриевой проводимости
6. Снижение скорости и степени фазы деполяризации потенциала действия.
7. Невозможность достичь порогового потенциала.
8. Недостаточное развитие распространения потенциала действия.
9. Блокада проводимости.