Контролируемая скорость поступления препарата в ЖКТ

Умные таблетки

Медикаментозное лечение с каждым годом приобретает все большее значение в общем комплексе мероприятий медицинской помощи, являясь более дешевой альтернативой инвазивной хирургии и госпитализации.

Создание новых препаратов с каждым годом становится все дороже и сопряжено с большими финансовыми рисками. Суммарные затраты фармацевтических фирм США на разработку новых препаратов росли в геометрической прогрессии, составляя 618 млн долл. в 1970, 1978 – в 1980, 8420 – в 1990, 26 031 – в 2000 и 33 215 – в 2003 г. Несмотря на гигантские затраты, количество новых лекарств, выходящих на рынок, не увеличивается, а даже имеет тенденцию к снижению. Так, если в 1996 г. FDA (Food and Drug Administration) одобрило 53 новых препарата, то в 2003 г. – только 21 [2].

В связи с уменьшением эффективности исследований по созданию новых лекарственных средств большее внимание стали уделять улучшению свойств уже известных препаратов, как из числа защищенных патентами, так и генериков – препаратов, срок действия патентов на которые закончился. Стоимость генериков составляет только 15–20 % стоимости лекарственных средств с патентной защитой, что приводит к повышению их доли на фармацевтическом рынке [3]. Таким образом, совокупность объективных факторов – снижение эффективности разработок по созданию принципиально новых препаратов, высокий риск для долговременных инвестиций в этой области, наличие большого количества дешевых и достаточно эффективных генериков – является движущей силой, стимулирующей разработки новых лекарственных форм уже известных препаратов [4].

Вся область фармакологических исследований подразделяется на два больших раздела – фармакокинетику, т. е. ответную реакцию организма на препарат, и фармакодинамику, т. е. воздействие активных компонентов препарата на организм. Очевидно, что при работе с известными препаратами невозможно изменить фармакодинамические характеристики лекарственного вещества, так как они зависят только от его химического строения, которое остается неизменным при любых модификациях лекарственной формы, оболочки, способа его применения. Единственной возможностью для исследователей остается изменение фармакокинетических характеристик – скорости и места всасывания, биоэквивалентности, метаболизма в просвете ЖКТ.

Системы с регулируемой скоростью и характером выделения препарата обладают значительными преимуществами по сравнению со стандартными таблетками, прежде всего за счет уменьшения числаприемов в сутки и повышения приверженности к назначенному лечению (compliance) пациентами, снижения флуктуаций концентраций препарата в крови и поддержания их в желаемых границах, локализации места выделения и уменьшения риска появления побочных эффектов.

Все эти характеристики в той или иной степени можно модифицировать для препаратов, применяемых как парентерально, так и перорально. В данной статье мы прежде всего будем рассматривать модификации лекарственных форм для перорального применения, как наиболее удобного и часто используемого, особенно в домашних условиях. Для перорально применяемых лекарственных средств возможно изменять

- скорость выделения препарата из таблетки (драже, капсулы),

- место выделения по ходу желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),

- длительность нахождения в определенной зоне ЖКТ (в ограниченных рамках),

- в итоге будет определять скорость всасывания, степень прохождения через систему воротной вены и динамику концентраций в крови.

Лекарственные вещества различаются по своим фармакокинетическим свойствам. Некоторые из них имеют идеальные характеристики для всасывания по мере прохождения по ЖКТ, тогда как для других это представляет большую проблему. Биофармацевтическая система классификации (Biopharmaceutical Classification System), принятая FDA в 1995 г., подразделяет все лекарственные вещества в зависимости от их растворимости и проницаемости в кишечнике. К группе веществ I класса относятся препараты с высокой растворимостью и проницаемостью, и именно они хорошо всасываются при пероральном применении. Все другие вещества (классы II–IV) характеризуются либо плохой растворимостью, либо низкой проницаемостью, либо сочетанием обоих свойств (табл. 1). Именно препараты этих групп имеют проблемы с биодоступностью при приеме per os [6].

Таблица 1.

В таблице основных свойств различных отделов желудочно-кишечного тракта (табл. 2), влияющих на всасывание препаратов, особое значение имеет не только сравнительная площадь поверхности (ее мы изменить не в силах), но и время прохождения пищевого комка или лекарства через данный участок ЖКТ, так называемое окно всасывания (absorbtion window) – термин, ставший популярным в фармакокинетике [6]. Новые технологии позволяют ответить на запросы клиницистов при назначении препаратов перорально.

Таблица 2. Физиологические особенности различных отделов ЖКТ и всасываемость лекарственных препаратов

Контролируемая скорость поступления препарата в ЖКТ

Для препаратов I класса встает задача исключить пики концентрации в крови, что достигается созданием таблеток с регулируемой скоростью выхода препарата в просвет ЖКТ.

Равномерное (flat) профиля выделения препарата в просвет ЖКТ предупреждает развитие побочных эффектов, связанных с высокими, пиковыми концентрациями препарата [7, 8]. Примером может служить новая лекарственная форма известного сердечно-сосудистого препарата нифедипин (Procardia XL, Pfeizer). Раствор нифедипина помещен в капсулу, из которой равномерно выделяется за счет осмотического поступления жидкости внутрь капсулы (oral osmotic – OROS)

Для введения веществ, плохо растворимых в воде или плохо проникающих через стенку ЖКТ, были разработаны L-OROS-системы.

В дополнение к технологии осмотического насоса (OROS) была разработана технология Геоматрикс (Geomatrix, SkyePharma), основанная на использовании нескольких слоев покрытия для таблетки с барьером из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC). В центре такой таблетки находится активное вещество (вещества), покрытое одним или более слоем полимера, контролирующего скорость диффузии лекарственного вещества (рис. 2) [11–14]. Таблетки с различными скоростями выделения нескольких действующих веществ могут быть изготовлены с использованием химических компонентов, отличающихся по скорости набухания, гелеобразования или распада. Во время растворения набухающий барьер утолщается, но не разрушается, тогда как разрушающийся барьер, постепенно распадаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделению действующего вещества. Технология Геоматрикс была использована при создании новых лекарственных форм препаратов, которые ранее использовались только в виде быстро распадающихся таблеток. (натриевая соль диклофенака (Voltaren XR, Novartis).

Другая лекарственная форма – сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) – была создана с использованием частиц с контролируемым выходом лекарства. Технология SODAS может быть настроена на немедленный выброс препарата, на длительное и на пульсовое выделение. Технология основана на использовании шарообразных частиц диаметром 1–2 мм, которые содержат действующее вещество и которые покрыты лекарство-специфичным полимером, обеспечивающим контролируемый выход. Полимеры могут быть водорастворимыми или нерастворимыми и образовывать мембрану вокруг каждой сферы, определяя скорость выделения лекарственного вещества. Контролируемое выделение начинается тогда, когда растворимый полимер смывается в среду, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать. Технология SODAS была использована для разработки новых лекарственных форм таких препаратов, как дилтиазем (Cardize LA, Bioavail), метилфенидат (Ritalin LA, Novartis) [15] и морфина сульфат (Avinza, Ligand) [16].

Основное условие всех типов таблеток с контролируемой скоростью выхода препарата - условие выхода основной дозы (лучше всей дозы) за время прохождения через желудок и тонкий кишечник (около 4–5 часов), так как в толстом кишечнике скорость всасывания значительно ниже.