Технология изготовления суппозиториев вагинальных.

Вагинальные суппозитории выписывают в основном с целью местного действия - дезинфицирующего, вяжущего, прижигающего, анестезирующего, противозачаточного, а ректальные в большинстве случаев рассматривают как лекарственную форму общего действия. Последние назначают при нарушении сердечно-сосудистой деятельности, нервно-психических расстройствах и т.д.

а) Способы получения суппозиториев:

Метод выкатывания.

Этот метод изготовления суппозиториев трудоемок, малогигиеничен, готовые препараты чаще всего несколько различны по внешнему виду. Он может быть успешно применен лишь в тех случаях, когда суппозиторная масса обладает достаточной пластичностью. При использовании данного метода суппозиторную основу измельчают с помощью приспособления для измельчения основ.

Метод выливания

суппозиториев более удобен, гигиеничен, позволяет получить свечи одинаковой формы. Он заключается в разливании расплавленной суппозиторной массы, находящейся на грани застывания, в специальные формы. Перед выливанием суппозиториев в формы гнезда формы смазывают, чтобы готовые препараты не прилипали. Если основа гидрофильная, то используется гидрофобная смазка (например, парафин жидкий), если же основа гидрофобная - смазка гидрофильная (например, спирт мыльный). Выливанием можно приготовить суппозитории, шарики и палочки практически на любой основе

Особенностью изготовления суппозиториев методом выливания является то, что при расчете основы необходимо учитывать объем гнезда формы. При вычислении требуемого количества основы для получения суппозиториев методом выливания следует помнить, что часть этого объема занимают лекарственные компоненты и количество основы должно быть соответственно уменьшено.

Метод прессования

быстр, гигиеничен, удобен, пригоден для аптек, готовые суппозитории имеют хороший товарный вид. В аптечной практике этот метод используют достаточно редко (в основном для получения цилиндрических суппозиториев). Для этого необходим специальный пресс.В качестве суппозиторных основ применяют масло какао, жиры растительные и гидрогенизированные, их сплавы с воском, спермацетом, обессмоленным озокеритом, твердым парафином и различными эмульгаторами. Основы для суппозиториев делятся на две группы - гидрофобные и гидрофильные.

б)Изготовление суппозиториев включает несколько стадий:

1.подготовка основы;

2. введение лекарственных веществ и получение суппозиторной массы;

3. дозирование;

4. формирование суппозиториев,

5. упаковка, оформление.

Основы, для приготовления суппозиториев:

Масло какао (Oleum Cacao, Butyrum Cacao) (ГФХ, статья № 474).

Жирное масло, получаемое из семян шоколадного дерева (произрастает в тропиках). Впервые масло какао в качестве суппозиторной основы было использовано во Франции в 1766 г. и с этих пор является одной из наиболее известных основ в аптечной практике. В химическом отношении масло какао является смесью глицеридов - сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. При комнатной температуре масло какао представляет собой твердую, желтого цвета хрупкую, с приятным шоколадным запахом массу. Его температура плавления 31-36 "С. Масло какао совместимо с большим числом современных лекарственных веществ и является хорошей индифферентной в физиологическом отношении основой. Недостатки масла какао: сравнительно легко наступающая окислительная порча продукта (свойство всех природных жиров), наличие метастабильных полиморфных модификаций, трудность использования при современных индустриальных методах формирования суппозиториев (из масла какао легко формуются суппозитории только кустарным способом - так называемым методом выкатывания, представляющим яркий пример примитивного решения в аптечных условиях технологической проблемы). Сравнительно низкая температура плавления и застывания масла какао, наличие полиморфных модификаций, изменяющих структурно-механические свойства основ, а главным образом необходимость импортировать масло какао уже давно стимулировали исследования с целью как улучшения его физико-механических свойств, так и получения достаточно удовлетворительных заменителей. Для повышения температуры плавления к маслу какао стали добавлять воск, парафин, спермацет. Для улучшения смешиваемости с водой добавляли холестерин, лецитин, олеат кальция, смеси цетилового и стеаринового спиртов в виде фосфорнокислых эфиров, глицерина моностеарат, желатин, сахар и другие вещества. Были предложены также сплавы различных жиров.

Бутирол - основу следующего состава:

масло какао 40 частей

свиной жир 92,08 части

желтый воск 5,21

парафин 6,68

глицерин 1,05

Были предложены сплавы различных жиров и их сочетания с уплотнителями.

Заменители масла какао:

Основа витепсол (Witepsol), имеющая различные модификации, представляет собой смесь триглицеридов естественных насыщенных жирных кислот (главным образом лауриновой, как правило, с содержанием до 1 % эфира ненасыщенной природной кислоты и многоатомного спирта). Основы группы витепсол совместимы с подавляющей частью-современных лекарственных веществ и хаарктеризуются высокой стабильностью в процессе хранения и фармакологической индифферентностью. При комнатной температуре - это белая, твердая, хрупкая, легкоплавящаяся при температуре тела масса без вкуса и запаха. Основа витепсол используется для приготовления суппозиториев современными способами, в частности методом выливания.

Температура плавления основы витепсол колеблется в зависимости от марки от 33 до 39-41 0С, например витепсол Х-19: температура плавления' 33,5-35,5 °С, температура затвердевания 32-35 °С. Витепсол Е-75: температура плавления 37-39 °С, температура затвердевания 32-36 "С.

Основа ГХМ 5Т [сплав гидрированного в особых условиях хлопкового масла (95%) с 5% эмульгатора Т-2] при комнатной температуре представляет собой светло-желтого цвета твердый продукт с температурой плавления 36,6-37 °С и температурой затвердевания 29-30 °С. Основа характеризуется исключительно высокой вязкостью при температуре плавления, превышающей вязкость известных основ в десятки раз. Суппозитории с применением основы ГХМ 5Т можно готовить как методом выливания, так и методом выкатывания.

Массупол представляет собой эфир главным образом лауриновой кислоты с небольшим количеством моноэфира стеариновой кислоты и глицерина. Температура плавления его 34-35 °С, температура затвердевания 32,5 °С. Это белый, лишенный запаха, твердый при комнатной температуре продукт, весьма близкий по структурно-механической характеристике к основе витепсол.

В настоящее время по существу не имеется ни одной основы, которая бы полностью отвечала всем современным требованиям, предъявляемым к этой группе вспомогательных веществ. Поэтому поиски новых основ являются довольно актуальной проблемой фармацевтической технологии.

Классификация основ:

Из водорастворимых основ наиболее распространены желатино-глице-риновые массы и полиэтиленоксиды. Главным требованием, предъявляемым к основам этой группы, является достаточно быстрое и полное растворение в секретах прямой кишки и связанное с ним сведение к минимуму раздражающего и прижигающего действия на слизистую оболочку прямой кишки.

Из водорастворимых основ наибольшую популярность в фармацевтической практике приобрели продукты различной степени полимеризации окиси этилена, характеризующиеся полной физиологической индифферентностью и хорошей растворимостью в воде. Преимуществами основ этого типа являются; растворимость в секретах слизистых оболочек, что устраняет необходимость подбирать вещества со строго заданной температурой плавления, способность полностью отдавать действующие вещества, стойкость при хранении; полиэтиленоксиды длительно сохраняются без изменения и являются неблагоприятной средой для развития микроорганизмов. Положительным является также возможность их использования в производстве суппозиториев методами выливания и прессования, а также возможность использования в тропиках. Следует отметить, что с введением в практику основ этой группы (в частности, поли этиленоксидов), обладающих высокими показателями твердости, доступностью, отличными товарными качествами, было связано много надежд, которые, которые, как было отмечено на Международном фармацевтическом конгрессе (4-9 сентября 1967 г., г. Монпелье), к сожалению, не оправдались. Помимо большего числа несовместимостей (соли серебра и ртути, бромиды, йодиды, салицилаты, многие антибиотики и сульфаниламиды, фенолы, производные пиразола и т. д.). Основными причинами отказа от широкого применения полиэтиленоксидов явились их некоторые специфические свойства: весьма медленная и неполная растворимость в прямой кишке, обезвоживание и прижигание слизистой оболочки, неприятные ощущения в прямой кишке и возможное вытекание растворяющейся основы.

Желатино-глицериновая основа (ГФХ, статья № 647) представляет собой раствор желатина медицинского (1 г) в глицерине (5 г) и воде (2 г). Суппозитории на желатино-глицериновой основе готовят методом выливания. Желатино-глицериновая основа характеризуется довольно значительным числом несовместимостей со многими лекарственными: веществами и метастабильностью.

В настоящее время наблюдается стремление к пользованию только жировыми основами. При описании суппозиторных основ как частного вида вспомогательных веществ, следует отметить, что эффективность суппозиториев как лекарственной формы в большей мере определяется характером используемой основы.

Перечисленные вещества образуют суппозиторные основы следующих типов:

1) водорастворимые (желатино-глицериновые, полиэтиленоксиды),

2) эмульсионные типов М/В и В/М (сплавы гидрогенизированных жиров с эмульгаторами)

3) жировые основы (масло какао, растительные животные и гидрогенизированные жиры).

В связи с принципиальным различием в механизме деформации основ и, следовательно, в условиях всасывания, а также в связи с требованиями, предъявляемыми к водорастворимым и жировым основам, важнейшее значение, как с технологической, так и с биофармацевтической точки зрения имеют именно эти два типа основ для суппозиториев.

Требования к основам суппозиториев:

Главными требованиями, которым должны соответствовать нерастворимые в воде основы, являются низкая температура плавления (не выше 37°С), достаточная твердость, малый интервал между температурой плавления и застывания, достаточная вязкость, физиологическая индифферентность и отсутствие резкого запаха, стойкость в процессе хранения, отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, способность инкорпорировать жидкости и полностью плавиться в прямой кишке в течение 10 мин.

Водорастворимые основы должны достаточно быстро и полно растворяться в секретах полостей тела с минимальным раздражающим и прижигающим действием на слизистые оболочки.

В настоящее время в абсолютном большинстве случаев как в аптечной практике, так и в промышленности для приготовления суппозиториев, используются нерастворимые в воде основы, а именно жиры и продукты их переработки.

Г)Введение лекарственных веществ в основу:

Лекарственные вещества смешивают с основой непосредственно или после растворения, растирания с несколькими каплями воды, глицерина или вазелинового масла. Жидкие ингредиенты, не содержащие летучих веществ, можно сконцентрировать. Лекарственные вещества, входящие в состав желатинно-глицериновых суппозиториев, растворяют в воде или глицерине или тщательно смешивают с расплавленной основой. Термически неустойчивые вещества добавляют к полуостывшей основе перед ее выливанием в формы. Порядок введения лекарственных веществ в суппозиторную основу определяется главным образом видом основы и физико-химическими свойствами препаратов. Например, в случае использования жировых основ растворимые в них ингредиенты растворяют в основе. При этом для уплотнения основы допускается замена ее части воском или другим тугоплавким веществом. Вещества, растворимые в воде или иных индифферентных растворителях (соли алкалоидов, экстракт опия, амидопирин и т.д.), предварительно растворяют в нескольких каплях воды или другого растворителя и только после этого смешивают с жировой основой. Нерастворимые лекарственные вещества, такие как ксероформ, левомицетин, осарсол, стрептоцид и другие, если они прописаны в небольших количествах, предварительно растирают с несколькими каплями жирного масла и смешивают с основой. При больших количествах прописанных веществ, их растирают с частью расплавленной основы. Жидкие препараты (например, настойки) добавляют непосредственно к измельченной основе. Если при изготовлении суппозиториев используются водорастворимые основы, то препараты вначале растворяют в одном из компонентов основы (воде, глицерине), после чего смешивают с основой. В том случае если медикаменты нерастворимы ни в одном из составляющих основы, то их предварительно растирают с одним из жидких компонентов основы и затем примешивают к готовой основе.

Кроме того, методика введения лекарственных веществ в основы во многом зависит от метода изготовления суппозиториев (см. ниже). Например, при изготовлении суппозиториев методом выкатывания медикаменты смешивают с основой после растворения с несколькими каплями воды, глицерина или парафина жидкого. В качестве пластифицирующего вещества при изготовлении суппозиториев методом выкатывания применяют ланолин безводный. Густые и жидкие вещества (например, нефть нафталанскую, ихтиол) смешивают непосредственно с суппозиторной массой. В этом случае нет необходимости добавления ланолина безводного. При выкатывании суппозиториев, если к маслу какао добавляют ментол, камфору, хлоралгидрат и другие вещества, образующие эвтектические смеси, для уплотнения суппозиторной массы применяют воск или парафин. Количество их подбирают в процессе изготовления суппозиториев, добавляя небольшими частями. При использовании метода выливания лекарственные вещества, входящие в состав желатинно-глицериновых суппозиториев, растворяют в воде или глицерине или тщательно смешивают с расплавленной основой. Следует отметить, что при изготовлении суппозиториев на длительный срок могут применяться консерванты или антиоксиданты. Однако их употребление в детских суппозиториях не желательно.

Д)Формирование суппозиториев:

Порцию разделенной массы выкатывают в шарик при помощи тех же приспособлений, что и при выделке бруска. Во врем этой операции дощечка, взятая правой рукой за середину должна располагаться параллельно плоскости стеклянной пластинки, обернутой бумагой, и совершать круговое движение. После того как масса примет форму шарика, несколько размягчившись при этом, дощечку слегка наклоняют и выкатывают из шарика правильный конус с неострой вершиной. Выкатывание суппозиториев требует навыка. Неудачно сделанный суппозиторий следует превратить в шарик и выкатать вновь. Выкатывание шариков и палочек производят так же, как суппозиториев, с той лишь разницей, что их окончательная форма полностью соответствует названию.

е)Оформление к отпуску:

Готовые суппозитории упаковывают. Упаковка зависит от основы и вида суппозиториев:

· Суппозитории на гидрофобной основе заворачивают в тонкую пергаментную бумагу, запечатывают в целлофан или фольгу.

· Вагинальные суппозитории на желатино-глицериновой основе, не заворачивая, помещают в гофрированные колпачки, сверху прикрывают капсулой.

Все суппозитории отпускают в коробках. Основная этикетка «На­ружное».

Суппозитории хранят в сухом прохладном месте. Срок хранения суппозиториев, изготовленных в аптеке, 10 суток.

Если в состав суппозиториев входят вещества списка А, наклеи­вают дополнительно этикетку «Обращаться с осторожностью». Ко­робку опечатывают, рецепт остается в аптеке, больному выдается сигнатура (копия рецепта).