БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВ
Биодоступность (обозначают буквой F) в фармакокинетике и фармакологии — в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь. То есть чем чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.
Абсолютная биодоступность — это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.
|
|
Относительная биодоступность — это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью
Факторы, которые влияют на биодоступность. Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток.
Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных препаратов для приема внутрь:
- физико-химические свойства лекарственного препарата (например, растворимость в желудочном или кишечном соке, размер, тип, кристаллическая форма молекулы);
- фармацевтические факторы (например, тип и количество вспомогательных веществ, давление прессования для приготовления таблеток, размер гранул, качество пленочного покрытия);
- содержимое ЖКТ (например, наличие пищи, других лекарственных препаратов);
- характеристики ЖКТ (например, рН желудочного сока, время его опорожнения, метаболическая активность ферментов стенки кишечника, секреция ЖКТ, заболевания);
- флора ЖКТ (например, кишечные бактерии);
- поступление гормонов в ЖКТ;
- активность вегетативной нервной системы;
- метаболический статус пациента (например, плохое питание);
- патологические состояния (например, заболевания, влияющие на процесс всасывания);
- эффект первого прохождения лекарственных препаратов через печень;
- интенсивность желчного потока;
- другие факторы.
Фармакогенетика (др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.
|
|
Цели и методы фармакогенетики
Фармакогенетика изучает генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма.
Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.). Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов.
Генотерапия – лечение (коррекция) заболеваний (наследственных, многофакторных, приобретенных (инфекционных), онкологических) путем введения в ткани или клетки больного чужеродной (отсуствующей у него) генетической информации (генов) с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых функций.
Заместительная и коррегирующая генотерапия
Коррегирующая (исправляющая) терапия – замена дефектного гена нормальным
Заместительная терапия – ведение дополнительной копии(й) гена, которая функционально (но не физически) замещают дефектный ген
Оба подхода – коррекция фенотипа.
|
|
Хронофармакология
-область фармакологии, изучающая взаимоотношения зависимых от времени биологических процессов (биоритмов) и эффектов лекарственных средств.
Хронофармакология - это раздел фармакологии, изучающий возможность оптимизации режима дозирования лекарственных препаратов в соответствии с биологическими ритмами человеческого организма.
Цель хронофармакологии - повысить эффективность фармакотерапии, значительно снизив ее отрицательное воздействие.
Основными задачами Х. являются изучение влияния различных биоритмов на выраженность фармакологических эффектов и оценка влияния лекарств на ритмические колебания функций организма. Разработка первой из указанных проблем позволила доказать, что колебания во времени разных физиологических процессов неизбежно обусловливает и нестационарный, периодический характер действия лекарственных средств. В связи с этим особое значение приобретает понимание зависимости эффекта лекарств от биологических ритмов — околосуточных (циркадианных), месячных, сезонных. Установлено, в частности, что в зависимости от времени суток существенно колеблется активность препаратов с разными фармакологическими свойствами, например снотворных средств и нейролептиков, антигистаминных, противоопухолевых, гормональных препаратов и т.д. Это позволило рекомендовать оптимальные схемы применения ряда лекарств с изменением их дозы в разное время суток.
В основе временных колебаний эффекта лекарств могут лежать два основных механизма. Во-первых, возможно периодическое изменение фармакологической чувствительности органов-мишеней (хронестезия), что зависит от колебаний реактивности и числа клеточных рецепторов, а также нервного и гормонального контроля за состоянием органов. Во-вторых, определенную временную динамику, заметно модифицирующую фармакологический ответ, могут иметь практически все параметры фармакокинетики лекарственных средств (хронокинетика), т.к. процессы усвоения, транспорта, биотрансформации и выведения лекарств у человека и животных подвержены изменениям во времени.
Не менее важной задачей Х. является изучение влияния лекарственных средств на динамику естественных и патологически измененных биоритмов. Так, учитывая динамику патологически измененных биоритмов, можно обеспечить их более рациональную лекарственную коррекцию. Например, назначая в определенные промежутки времени, а не равномерно в течение дня, гипотензивные средства, удается предупредить у больных гипертонической болезнью подъемы АД или с помощью разового на протяжении суток, но строго индивидуализированного назначения противоаритмических средств эффективно устранять нарушения сердечного ритма. Наконец, лекарственное вмешательство в динамику естественных биоритмов может быть причиной формирования новых и достаточно стабильных ритмических сдвигов физиологических функций, т.е. источником так называемого фармакогенного ритма. Его появление служит показателем возникновения нежелательных побочных реакций.
Значительным колебаниям в течение суток подвергается интенсивность всасывания, транспорта, метаболизма и экскреции различных лекарственных веществ, что оказывает существенное влияние на их фармакокинетику.
Почки наиболее активны в утренние и дневные часы, вечером и ночью их работа значительно снижается. Печень имеет два максимума активности (две акрофазы): малую акрофазу в ранние утренние часы и большую - в обеденное время. Подъемы артериального давления характерны в утренние часы, воспалительные процессы активизируются, наоборот, в вечернее время. В период акрофазы клетки органа наиболее чувствительны к фармакологическим веществам.
В живой природе наиболее отчетливо выражены ритмы с периодом около 24 ч., названные Ф.Халбергом циркадианными (от лат. circa - около, dies - день). Позднее этот префикс "цирка" был использован для всех остальных трех эндогенных ритмов, отвечающих циклам внешней среды: околоприливных (circatidal), окололунных (сirсаlunar), окологодовых (circannual). Ритмы с периодом более коротким, чем циркадианные, определены как ультрадианные, с более длинным - инфрадианные. Среди инфрадианных ритмов выделяют циркасептидианные с периодом (7±3 сут.), циркавигинтидианные (21±3 сут.), циркатригинтидианные (30±5 сут.) и цирканнуальные (1 год±2 мес.).
Малейшее рассогласование этих ритмов (десинхроноз) ведет к ухудшению самочувствия или даже к возникновению заболевания. Периодичность выявлена в функционировании нервной и гуморальной систем, являющихся основными в регуляции всех функций организма, включая поведенческие реакции, настроение, работоспособность, сексуальное влечение и пищевое поведение.
Примером могут быть интересные результаты исследования хронотерапии гипертонической болезни, в ходе которого клофелин назначался больным в 17 часов и фуросемид в 10 часов. Стойкий эффект был достигнут на 2-3 день, сократилось время пребывания больных в стационаре, а стоимость лечения снизилась в 6 раз.