Классификация холиноблокирующих средств (выучить)

М-холиноблокаторы (М-холинолитики)

- природные алкалоиды: атропин, скополамин (гиосцин гидробромид).

- полусинтетические производные: гоматропин, гиосцина бутилбромид, ипратропия бромид.

-синтетические соединения:

1.мидриатики: тропикамид, циклопентолат;

2.антисекреторные и противоспастические: пропантелина бромид; дицикловерин, пирензепин (избирательный М₁-холиноблокатор), дарифенацин (избирательныйМ₃-холиноблокатор для снижения тонуса мочевого пузыря);

3.противопаркинсонические: тригексифенидил, бипериден.

Ганглиоблокаторы (Н_н-холиноблокаторы)

- короткого действия: трепирия йодид (гигроний), триметафан (арфонад);

- средней продолжительности действия: азаметония бромид (пентамин);

- длительного действия: пемпидин (пирилен).

Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия – Н_м-холиноблокаторы)

- антидеполяризующего типа действия: пипекурония бромид, панкурония бромид, атракурий.

- деполяризующего типа действия: суксаметония хлорид (дитилин).

Холиноблокаторы смешанного типа действия (М, Н-холиноблокаторы): апрофен.

Средства, блокирующие высвобождение ацетилхолина –ботулинический токсин типа А.

6. М-холинонегативные средства (М-холиноблокаторы) – это лекарственные вещества, которые блокируют преимущественно М-холинорецепторы, в результате чего уменьшается влияние на органы парасимпатической нервной системы и начинают преобладать симпатические эффекты.

7. Атропин:

• М-холиноблокатор, природный алкалоид
• Механизм действия: при введении в организм они проникают в холинергические синапсы и связываются с активным центром М-холинорецепторов, блокируя их. Эти средства препятствуют действию ацетилхолина или других холиномиметиков на рецептор и не позволяют им вызвать его активацию. В итоге, нарушается передача импульсов с постганглионарных парасимпатических нервов на рабочие органы (именно здесь располагаются М-холинорецепторы) и активность парасимпатической системы падает, начинают преобладать симпатические влияния на орган.
• Влияет как на центральные, так и на периферические м-холинорецепторы. Уменьшает секрецию слюнных, желудочных, бронхиальных, потовых желез. Снижает тонус гладких мышц внутренних органов (в т.ч. бронхов, органов пищеварительной системы, уретры, мочевого пузыря), уменьшает моторику ЖКТ. Практически не влияет на секрецию желчи и поджелудочной железы. Вызывает мидриаз, паралич аккомодации, уменьшает секрецию слезной жидкости. (см. таблицу «Эффекты активации ПСНС»)
• Показания к применению. Системное применение: спазм гладкомышечных органов ЖКТ, желчных протоков, бронхов; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация (паркинсонизм, отравление солями тяжелых металлов, при стоматологических вмешательствах), кишечная колика, почечная колика, бронхит с гиперсекрецией, бронхоспазм, ларингоспазм (профилактика); премедикация перед хирургическими операциями; AV-блокада, брадикардия; отравления м-холиномиметиками и антихолинэстеразными веществами; рентгенологическое исследование ЖКТ (при необходимости уменьшения тонуса желудка и кишечника). Местное применение в офтальмологии: для исследования глазного дна, для расширения зрачка и достижения паралича аккомодации с целью определения истинной рефракции глаза.
• Противопоказания.Повышенная чувствительность к атропину.
• Побочные эффекты. При системном применении: сухость во рту, тахикардия, запор, затруднение мочеиспускания, мидриаз, фотофобия, паралич аккомодации, головокружение, нарушение тактильного восприятия. При местном применении в офтальмологии: гиперемия кожи век, гиперемия и отек конъюнктивы век и глазного яблока, фотофобия, сухость во рту, тахикардия.

8. Тропикамид. Показания к применению. Для диагностических целей при необходимости мидриаза и циклоплегии, в т.ч. при исследовании глазного дна и определении рефракции. Повышенная чувствительность к другим препаратам, расширяющим зрачок (атропин, скополамин). В составе комплексной терапии воспалительных процессов и синехий.

9. Скополамин. Применение. Скополамин используют для проведения премедикации перед операциями.В глазной практике иногда используют 0,25% раствор для инстилляции в глаза по тем же показаниям, что и атропин. Для профилактики развития тошноты и рвоты при кинетозах (болезни движения, морской болезни). Применяют профилактически в виде таблеток и пластырей. Таблетки «Аэрон» применяют за 1 час до поездки, пластырь наклеивают за ухом за 4 ч до путешествия (эффект сохраняется в течение 72 ч). Следует помнить, что скополамин предупреждает рвоту при кинетозах, но не влияет на тошноту и рвоту иного генеза.

10. Дицикловерин. Показания к применению: колика (кишечная, печеночная, почечная); альгодисменорея.

11. Пирензепин. Показания. Используют как антисекреторное средство для снижения желудочной секреции при следующих состояниях: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, рефлюкс-эзофагит, синдром Золингера-Элиссона (опухоль G-клеток желудка).

12. Дарифенацин. Показания: лечение гиперактивности мочевого пузыря (настойчивые позывы к мочеиспусканию, острое недержание мочи, частое мочеиспускание, никтурия).

13. Тригексифенидил. Паркинсонизм (идиопатический, постэнцефалитный, атеросклеротический, вследствие побочного действия лекарственных средств; в виде монотерапии и в комбинации с леводопой), болезнь Паркинсона, болезнь Литтла, спастические параличи, связанные с поражениями экстрапирамидной системы.

Что касается лекарственных средств в пунктах 8-13, то большинство из них блокируют все подтипы М-холинорецепторов, поэтому их побочные эффекты сопоставимы с таковыми атропина при системном применении.

14. Отравление М-холиноблокирующими средствами может возникать как в случае применения высоких доз собственно М-холиноблокаторов, так и при использовании других лекарственных средств, в спектр активности которых входит холинолитический эффект - противопаркинсонические средства, антигистаминные средства, антидепрессанты. Иногда причиной отравления может быть употребление растений семейства пасленовых (красавки, белены, дурамана и др.).

В клинической картине отравления различают 2 стадии:

I стадия возбуждения. Проявляется сочетанием 4 синдромов:

[ Нейротоксического: галлюцинации, бред, судороги, одышка.

[ Антисекреторного: прекращается секреция слюнных и слизистых желез верхних отделов дыхательных путей, возникает сухость во рту, нарушается жевание и глотание, появляется першение в горле, пропадает голос (афония). Выключение секреции потовых желез приводит к тому, что теплоотдача путем испарения пота прекращается, температура тела повышается до 41-43°С. Одновременно расширяются кожные сосуды, чтобы скомпенсировать отдачу тепла путем излучения – возникает гиперемия кожи лица, шеи, рук и груди. На коже может появляться скарлатиноподобная сыпь.

[ Атонического: происходит резкое снижение тонуса гладких мышц всех внутренних органов и мышц глаза. Появляется мидриаз, сопровождающийся полной утратой реакции зрачка на свет, фотофобией, нарушается острота зрения (паралич аккомодации), возникает задержка мочеиспускания и дефекации.

[ Кардиального: блокада вагусных влияний на миокард приводит к развитию тахикардии (до 120-160 ударов в минуту) и гипертензии (160/100 мм рт. ст.)

II стадия угнетения. Характеризуется развитием амнезии, комы, выключением рефлексов, параличом дыхательного центра на фоне сохранения симптомов блокады М-холинорецепторов.

15. Помощь при отравлении. Следует помнить, что М-холиноблокирующие средства снижают моторную функцию желудочно-кишечного тракта, поэтому при пероральном введении яда промывание желудка дает эффект даже через 2-3 часа после его приема. Промывание желудка проводят взвесью активированного угля из расчета 1,0 г угля на килограмм веса. Промывание перманганатом калия менее эффективно, т.к. часть М-холиноблокаторов не подвергаются окислению и не инактивируются под влиянием перманганата.

Специфическими антидотами при отравлении М-холиноблокаторами являются антихолинэстеразные средства. Физостигмин вводят внутримышечно или внутривенно в дозе 0,5 мг, а затем через 10 мин еще 1,0-1,5 мг. При необходимости инъекции повторяют еще дважды с интервалами 30-40 мин в дозе 1,0-2,0 мг.

Применение М-холиномиметиков для лечения интоксикации неэффективно, т.к. их сродство к рецепторам значительно ниже, чем у большинства М-холиноблокаторов и он не способны вытеснять холиноблокатор из связи с рецептором.

Основой терапии является применение симптоматических средств и ИВЛ до выхода пациента из критического состояния.

16. Гангдиоблокаторы--вещества, которые предупреждают влияние ацетилхолина на Н_Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев и нарушают передачу импульсов с преганглионарных симпатических и парасимпатических нервов на постганглионарные нервы.

• МД: тормозят передачу нервного импульса с предганглионарных в постганглионарные нервные волокна, связываются с натриевыми каналами 2 соседних Н_Н-холинорецепторов и блокируют их. Активный центр Н_Н-холинорецептора остается свободным, т.е. ацетилхолин способен связываться с рецептором, но открытия канала при этом не происходит. Следовательно, действие ганглиоблокатора не может быть полностью устранено назначением ацетилхолина, Н_Н-холиномиметиков или антихолинэстеразных средств.
• В результате блокады вегетативных ганглиев прекращается сосудосуживающая импульсация, вследствие чего тонус сосудов падает, кровь уходит в мелкие периферические сосуды и падает артериальное давление. Также из-за значительного снижения сосудистого тонуса перестаёт эффективно работать механизм рефлекторного поддержания АД, и при резком изменении положения тела возможен ортостатический коллапс. Помимо сосудов препарат также действует на ЖКТ, угнетая секреторную и сократительную активность; в середине XX века препараты данной группы использовались для лечения язвенной болезни желудка, но из-за побочных эффектов их применение в данной ситуации было отменено. В больших дозах препарат может угнетать передачу сигнала и в скелетной мускулатуре.
• Показания. Препараты данной группы применяются преимущественно в тех случаях, когда необходимо быстрое снижение артериального давления и децентрализация кровотока с депонированием крови в периферических сосудах. Например в ситуации гипертонического криза с угрозой отека легких.
• Побочным эффектом является ортостатическая гипотония, также страдает моторика ЖКТ, возможно развитие запоров и вздутия живота, возрастает риск тромбозов.

17. Миорелаксантами (курареподобными средствами) называют лекарственные вещества, которые нарушают передачу импульсов с окончаний соматических нервных волокон на скелетные мышцы и вызывают их расслабление и временный паралич.

• МД: Антидеполяризующие миорелаксанты проникают в нейро-мышечный синапс и блокируют активные центры Н_Н-холинорецепторов, не позволяя им взаимодействовать с ацетилхолином. В результате, ацетилхолин, который выделяется во время прохождения потенциала действия не способен активировать рецепторы и запустить сокращение мышц. Блокада Н_Н-холинорецепторов носит конкурентный характер, т.е. при повышении уровня ацетилхолина он может вытеснять миорелаксант из связи с рецептором и возбудимость мышцы восстанавливается. В более высоких концентрациях антидеполяризующие миорелаксанты могут блокировать непосредственно сам канал натрия, устанавливая с его белками Ван-дер-ваальсовы связи своими гидрофобными радикалами. Данный вид блокады носит некокурентный характер и ацетилхолин, даже в высоких концентрациях, не способен вытеснять миорелаксант из связи с каналами рецепторов.

• МД: при контакте с Н_М-холинорецептором открываются Na⁺-каналы мышечного волокна вызывают стойкую деполяризацию мембраны синапса, сопровождающуюся кратковременным хаотичным сокращением мышечных волокон (миофасцикуляции), переходящим в миорелаксацию. При стойкой деполяризации нервно-мышечная передача прекращается. Миорелаксация непродолжительна, происходит за счет удержания открытыми мембранных каналов и невозможности реполяризации.
• Миорелаксирующее и миопаралитическое действие на скелетную мускулатуру.
• Показания к применению: 1. Обеспечение условий для интубации трахеи.

2. Обеспечение миорелаксации во время оперативных вмешательств для создания оптимальных условий работы хирургической бригады без избыточных доз препаратов для общей анестезии, а также необходимость мышечного расслабления при некоторых диагностических манипуляциях, выполняемых в условиях общей анестезии (например, бронхоскопия).

3. Подавление самостоятельного дыхания с целью проведения ИВЛ.

4. Устранение судорожного синдрома при неэффективности противосудорожных препаратов.

5. Блокада защитных реакций на холод в виде мышечной дрожи и гипертонуса мышц при искусственной гипотермии.

6. Миорелаксация при репозиции отломков костей и вправлении вывихов в суставах, где имеются мощные мышечные массивы.

18. Антагонисты миорелаксантов

1. При передозировке антидеполяризующих миорелаксантов или необходимости срочно прекратить их миопаралитическое действие используют антихолинэстеразные средства. Они блокируют холинэстеразу, в результате чего гидролиз ацетилхолина прекращается и его концентрация в синапсе повышается. Избыток ацетилхолина способен вытеснить миорелаксант из связи с рецептором и восстановить проводимость. Обычно прибегают к внутривенному введению 0,5-2,0 мл 0,05% раствора неостигмина. Поскольку неостигмин повышает уровень ацетилхолина как в нейро-мышечных синапсах, так и в М-холинергических синапсах внутренних органов, то, чтобы избежать нежелательного М-холиномиметического эффекта неостигмина перед его использованием пациенту вводят 0,5-1,0 мг атропина.

2. При передозировке деполяризующих миорелаксантов их эффект не требует специального медикаментозного устранения, ввиду быстрого гидролиза псевдохолинэстеразой. У пациентов с дефицитом псевдохолинэстеразы его действие можно прекратить путем внутривенного введения 500 мл донорской крови, которая содержит этот фермент.

19. Злокачественная гипертермия. Встречается с частотой 1:15.000 у детей и 1:100.000 у взрослых. Вероятность развития повышается при совместном применении сукцинилхолина с галогенированными анестезирующими газами. Полагают, что развитие этого синдрома связано с наследственным дефектом строения Т-трубочек мышечных волокон. Под влиянием сукцинилхолина происходит массивный выброс ионов кальция из Т-трубочек саркоплазматического ретикулума и это приводит к стимуляции биоэнергетических процессов в мышцах, усилению сократительного термогенеза. Симптоматика злокачественной гиперетермии характеризуется:

] Гипертермией (температура повышается на 0,5°С за каждые 15 мин);

] Ригидностью скелетных мышц вместо ожидаемой релаксации;

] Тахикардией свыше 140 ударов в минуту с переходом в аритмию и острую сердечную недостаточность;

] Метаболическим и дыхательным ацидозом (усиливается образование лактата и СО₂);

] Гиперкалиемией;

] ДВС-синдромом.

20. Помощь при развитии злокачественной гипертермии заключается во внутривенном введении дантролена (лекарства, которое препятствует освобождению кальция из саркоплазматического ретикулума), ингаляции 100% кислорода, устранении гипертермии (пациента обкладывают льдом, проводят лаваж желудка и мочевого пузыря ледяным физиологическим раствором, внутривенно вливают физиологический раствор, охлажденный до 4°С в объеме 500-1000 мл). Мероприятия продолжают до тех пор, пока температура тела не опустится ниже 38°С. Для устранения гиперкалиемии вводят внутривенно 20-40 ЕД инсулина в 40-60 мл 40% глюкозы.

См. вопр. 4

22. Апрофен:

• М,Н-холиноблокатор
• Сочетает в себе свойства М-холиноблокирующих и ганглиоблокирующих средств. Оказываетяя: спазмолитическое действие (связано со способностью апрофена блокировать периферические М-холинорецепторы гладких мышц внутренних органов и устранять их спастические сокращения), утеротонический эффект (связан с действием апрофена на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев миометрия и М-холинорецепторы маточного зева), седативное действие (связано с влиянием апрофена на центральные М- и Н-холинорецепторы).
• В настоящее время апрофен практически не применяется. Ранее его широко использовали при следующих состояниях: лечение спастических колитов, пилороспазма, гипермоторной дискенезии желчных путей. Апрофен назначали внутрь по 25 мг до 4 раз в сутки после еды Купирование кишечной, желчной и почечной колики – по 10 мг каждый час подкожно или внутримышечно, но не более 6 раз в день. В акушерской практике при перенашивании беременности и слабости родовых сил его применяли по 10 мг, вводя в ткани шейки матки каждый час до появления регулярных сокращений миометрия.

23. Ботулинический токсин типа А:

• Вырабатывается бактериями Clostridium botulinum
• Механизм действия ботулинического токсина: торможение высвобождение медиатор из пресинаптической терминали нервно-мышечного синапса, а именно ацетилхолина, что приводит к вазодилатации и мышечной релаксации.
• Вырабатываемый бактериями при размножении экзотоксин попадает в организм вместе с пищей, всасываясь в желудочно-кишечном тракте и воздействуя при этом на нервную систему, вызывает нарушения в работе черепных нервов, скелетной мускулатуры, нервных центров сердца. Характерны глазная симптоматика (туман, мушки перед глазами, мидриаз и анизокория зрачков, косоглазие), позднее присоединяются бульбарные симптомы (нарушение речи и глотания, маскообразное лицо). Смерть наступает от гипоксии, вызванной нарушением обменных процессов кислорода, асфиксией дыхательных путей, параличом дыхательной мускулатуры и сердечной мышцы.
• Показания. Блефароспазм, гемифациальный спазм, паралитическое косоглазие, спастическая кривошея, локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т.ч. детский церебральный паралич и спастичность).
• Побочное действие: Местные реакции: 2-5% случаев - микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекций (до 1 суток). Системные реакции: возникают при применении в высокой дозе (более 200 ЕД) - незначительная общая слабость в течение 1 недели. Реакции, связанные с распространением на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции зависят от области введения ботулинического токсина типа А.