Министерство здравоохранения Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
(ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России)
Кафедра микробиологии с вирусологией и иммунологией
РЕФЕРАТ
Тема: «Трансплантационный иммунный ответ при пересадке различных органов. Пути преодоления иммунного отторжения»
Выполнила:
студентка II курса 2 группы
Кривец Алина Сергеевна
Проверила:
Соболева Елена Федоровна
Саратов, 2018
Содержание
Введение………………………………………………………………………...…3
Трансплантационный иммунный ответ при пересадке различных органов….4
Механизм трансплантационного иммунного ответа…………………………...6
Механизмы отторжения трансплантата…………………………………………9
Способы борьбы с отторжением………………………………………………..12
Заключение……………………………………………………………………….18
Список использованной литературы…………………………………………...19
Введение
Проведение трансплантации органов и тканей стало насущной потребностью современного общества. Трансплантология сегодня - это наиболее развитое и высокотехнологичное направление медицины.
Над проблемой трансплантации органов и пересадки тканей работали многие русские учёные, достигшие больших результатов и прославившихся на весь мир за свои достижения в области пересадки и трансплантации тканей и органов. Это Н.И. Пирогов (первым применил эфирный наркоз), Н. Штраух, Н. Фейгин (установили возможность трансплантации роговицы), В. Антоневич (работы по пересадке зубов), К.М. Сапежко (работы по трансплантации слизистой), Ю. Вороной (первая в мире трансплантация почки), В. Шумаков (операции по трансплантации сердца), Г. Фальковский А. Покровский (исследование способов сохранения органа), С. Воронов (пересадки семенников животных человеку), С. Брюхоненко (создание первого в мире аппарата искусственного кровообращения), В. Демихов (операции по пересадке мозга) и так далее.
В последнее время наряду с трансплантацией костного мозга, почки, печени и сердца стали применять трансплантацию тонкой кишки, доли и сегментов печени, легкого, костей, поджелудочной железы и клеток панкреатических островков, а также других органов и тканей. После проведения данных операций в организме реципиента развивается иммунный ответ на многочисленные антигены трансплантата.
Необходимость предотвратить отторжение трансплантата заставляет искать новые иммуномодуляторы и разрабатывать способы индукции толерантности к трансплантируемым тканям. Эти исследования имеют и более широкое значение, поскольку открывают возможности для лечения разнообразных расстройств, связанных с иммунными реакциями, например гиперчувствительности и аутоиммунитета.
Трансплантационный иммунный ответ при пересадке различных органов
Распространенность операций по трансплантации тканей и органов заметно увеличилась в клинической практике за последние два десятилетия. B настоящее время успешно проводятся операции по трансплантации роговицы, кожи и костей.
Трансплантация почек выполняется с большим успехов во многих крупных медицинских центрах. Пересадка сердца, легких, печени и костного мозга — все еще экспериментальные процедуры, но успех этих операций увеличивается с каждым днем.
Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. He вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация — трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (например, кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как «своя».
При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы.
Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом.
B настоящее время почти все органы пересаживаются от людей. Пересадка органов между генетически различными членами одного и того же вида названа аллотрасплантантацией. Ксенотрансплантация (гетерологическая трансплантация) — это пересадка органов между особями разных видов (например, известен случай пересадки сердца бабуина ребенку); такой вид трансплантации сопровождается тяжелой иммунологической реакцией и практически не используется.
Проведение успешной работы по трансплантации органов требует соблюдения ряда условий.
1) Наличие разветвленной сети центров по трансплантологии, задача которых - сбор информации о потенциальных донорах и состоянии здоровья пациентов, ожидающих хирургического вмешательства; проведение HLA- типирования как донора, так и пациента; организация максимально быстрой доставки органа в клинику.
2) Организация специализированных клиник по трансплантации со штатом квалифицированных хирургов.
3) Постопреационный контроль состояния хирургического больного. Среди прочих терапевтических мер, применяемых к таким больным, постопреационный контроль включает обязательное использование иммуносупрессивной терапии.
Механизм трансплантационного иммунного ответа
Трансплантация активировирует разнообразные механизмы гуморального и клеточного иммунитета, как специфического, так и неспецифического. Иммунный ответ на трансплантат обусловлен в первую очередь распознаванием антигенов HLA донора лимфоцитами реципиента. Это вызывает активацию T-хелперов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию B-лимфоцитов и цитотоксических T-лимфоцитов. Поэтому трансплантат способен активировать все регуляторные механизмы, связанные с иммунными реакциями. Антитела к чужеродным антигенам HLA могут присутствовать в сыворотке реципиента и до трансплантации. Их выявление свидетельствует о предшествующей иммунизации антигенами HLA. Она возможна при переливании цельной крови и во время беременности. Выявление в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA донора свидетельствует о высоком риске сверхострого отторжения трансплантата. Оно обусловлено образованием комплексов, состоящих из антигенов трансплантата и антител реципиента, которые активируют свертывание крови и приводят к тромбозу сосудов трансплантата,а в дальнейшем к его отторжению.
Основные закономерности отторжения чужеродной ткани были выявлены при трансплантации кожных лоскутов между инбредными линиями мышей. При первичной пересадке аллотрансплантата в первые два дня устанавливается общее кровообращение между трансплантатом и реципиентом, края пересаженной кожи срастаются с кожей хозяина. Внешне в течение 4-5 дней трансплантат кажется прижившимся. Однако именно в этот внешне благополучный период формируются эффекторные механизмы отторжения. И к 6-7 дню наблюдается отечность трансплантата, прекращается его кровоснабжение, развиваются геморрагии. В зоне локализации трансплантата скапливаются клетки воспалительной реакции, среди которых доминируют лимфоциты. Начинается процесс деструкции трансплантата. К 10-11 дню трансплантат погибает, и его пересадка на исходного донора не приводит к восстановлению жизнеспособности.
Такова в самых общих чертах картина отторжения первичного трансплантата.
При повторной пересадке трансплантата от того же донора реакция отторжения развивается приблизительно в два раза быстрее - за 6-8 дней. Первоначальная незначительная васкуляризация трансплантата быстро сменяется тромбозом сосудов и клеточным некрозом.
Иногда наблюдается особо острая форма вторичного отторжения по типу "белого трансплантата". При этой форме вторичного отторжения не происходит васкуляризации трансплантата. Процесс отмирания ткани начинается сразу после пересадки. Трансплантат остается тонким и депигментированным.
Реакция вторичного отторжения специфична и не наблюдается при пересадке трансплантата от постороннего донора на исходного реципиента. В этом случае аллотрансплантат отторгается по варианту первичной пересадки.
Основными факторами, провоцирующими отторжение, являются антигены гистосовместимости; кодирующие их гены носят название генов совместимости. Всего существует более 30 локусов гистосовместимости, и они различны по степени вызываемого их продуктами отторжения. Аллоантигены, кодируемые генами MHC, вызывают особенно сильную реакцию отторжения; это те самые молекулы, которые презентируют антигены T-клеткам. Продукты аллельных вариантов других генов гистосовместимости - минорные антигены гистосовместимости - сами по себе (т.е. при условии полной идентичности по молекулам МНС между донором трансплантата и реципиентом) вызывают менее сильную реакцию отторжения, которая приобретает хронический характер. Однако в сочетании несколько минорных (слабых) антигенов могут вызвать сильную реакцию отторжения.
Механизмы отторжения трансплантата
По клиническим симптомам отторжение трансплантата разделяют на три основные категории:
I. Сверхострое отторжение
Развивается немедленно после подключения трансплантанта к кровотоку.
Связано с наличием у пациента предсуществующих антител, именно поэтому проверка наличия этих антител должна обязательно производиться. Функции трансплантируемого органа прекращаются в первые же минуты или часы после пересадки.
Предшествующие антитела поражают трансплантант как непосредственно, так и развивая классическую реакцию воспаления. При этом воспаление приводит к быстрому отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах трансплантанта, что и приводит к нарушению его функций.
В случаях сверхострого отторжения часто наблюдаются тромбоз с повреждением эндотелия и фибриноидный некроз. У пациента могут отмечаться лихорадка, лейкоцитоз и уменьшение или прекращение отделения мочи. В моче могут содержаться различные клеточные элементы, такие как эритроциты. В реакциях при сверхостром отторжении совсем не участвует клеточно-опосредованный иммунитет.
II. Острое отторжение
Развивается в течение первых трех недель. При остром отторжении основную роль играет клеточное звено иммунитета. Система HLA донора постепенно распознает антиген и запускает реакцию отторжения. Распознавание происходит как прямым путем (антигены донора представляются Т-лимфоцитам антигенпредставляющими клетками самого донора), так и непрямым (через антигенпредставляющие клетки реципиента). Непрямой путь приводит к несколько более медленному острому отторжению (на второй-третьей неделе), а прямой путь - к острому отторжению на первой неделе. В зависимости от типа стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо гуморальный иммунный ответ.
Это обычный тип отторжения, возникающий у индивидуумов при ошибке в подборе пересаживаемой ткани или недостаточности применяемой для предотвращения отторжения аллотрансплантата иммуносупрессивной терапии. Например, реакция острого отторжения может начаться через несколько дней после пересадки почки, что через 10-14 суток приводит к полной утрате почечной функции. Острое отторжение почки, сопровождается быстрым снижением ее функций. Для этого состояния характерны увеличение и болезненность пересаженной почки, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, уменьшение выделения мочи, снижение почечного кровотока и наличие клеток крови и белка в моче. При гистологии в месте отторжения клеточно-опосредованный иммунитет проявляется в виде интенсивной лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации
III. Хроническое отторжение
Развивается в течение нескольких месяцев или лет. Причиной является недостаточная иммуносупрессивная терапия. Носит в основном гуморальный характер. Клеточная инфильтрация идет слабо, фибриновые тромбы отсутствуют, хотя иммунная реакция идет. Постепенно повреждаются и облитерируются просветы артерий и артериол, а также каппиляры. В результате того, что иммунная система поражает сосуды трансплантанта, его функции постепенно снижаются, а клетки погибают.
При трансплантации почки хроническое отторжение проявляется как медленное прогрессирующее снижение функции почки. Гистологически картина хронического отторжения характеризуется клеточно-опосредованными воспалительными повреждениями мелких артерий, утолщением базальной гломерулярной мембраны и интерстициальным фиброзом. Поскольку нарушение, вызванное иммунным воздействием, уже произошло, то применение иммуносупрессивной терапии на данном этапе бесполезно и для спасения трансплантата мало что может быть сделано.
Поскольку предшествующий пример касался трансплантации почки, важно отметить, что скорость, выраженность и механизмы, лежащие в основе отторжения, могут различаться в зависимости от пересаженной ткани и места, куда проведена трансплантация. Скорость отторжения определяют состояние кровоснабжения и оттока лимфы у реципиента, а также экспрессия антигенов МНС на трансплантате и некоторые другие факторы. Например, трансплантаты костного мозга и кожи более чувствительны к отторжению по сравнению с трансплантатами сердца, почек и печени.
Способы борьбы с отторжением
Существует несколько способов преодоления трудностей, возникающих на пути пересадки органов:
1) лишение трансплантата антигенности путем уменьшения количества (или полной ликвидации) чужеродных антигенов гистосовместимости (HLA), определяющих различия между тканями донора и реципиента;
2) ограничение доступности HLA-антигенов трансплантата для распознающих клеток реципиента;
3) подавление способности организма реципиента распознавать пересаженную ткань как чужеродную;
4) ослабление или блокирование иммунного ответа реципиента на HLA-антигены трансплантата;
5) снижение активности тех факторов иммунного ответа, которые вызывают повреждение тканей трансплантата.
Типирование тканей.
Как и при переливании крови (которое тоже можно рассматривать как пересадку органа), чем более «совместимы» донор и реципиент, тем выше вероятность успеха, поскольку трансплантат будет для реципиента менее «чужим». В оценке такой совместимости сделаны большие успехи, и в настоящее время удается определять различные группы HLA-антигенов. Так, классифицируя, или «типируя», антигенный набор лимфоцитов донора и реципиента, можно получить сведения о совместимости их тканей.
Известно семь разных генов гистосовместимости. Все они расположены близко друг к другу на одном участке ДНК и образуют т.н. главный комплекс гистосовместимости (MHC, от англ. – major histocompatibility complex) одной (6-й) хромосомы. Местоположение, или локус, каждого из этих генов обозначают буквами (соответственно A, B, C и D; локус D несет 4 гена). Хотя у индивида каждый ген может быть представлен только двумя разными аллелями, в популяции таких аллелей (и соответственно HLA-антигенов) множество. Так, в локусе A выявлено 23 аллеля, в локусе B – 47, в локусе C – 8 и т.д. Антигены HLA, кодируемые генами локусов A, В и C, называют антигенами класса I, а кодируемые генами локуса D – антигенами класса II (см. диаграмму). Антигены класса I химически сходны, но существенно отличаются от антигенов класса II. Все HLA-антигены представлены на поверхности разных клеток в разных концентрациях. При типировании тканей основное внимание уделяется идентификации антигенов, кодируемых локусами A, B и DR.
Поскольку гены гистосовместимости расположены близко друг к другу на одной и той же хромосоме, участок МНС каждого человека почти всегда передается по наследству целиком. Хромосомный материал каждого из родителей (половина всего материала, наследуемого потомком) называется гаплотипом. Согласно законам Менделя, 25% потомков должны быть идентичными по обоим гаплотипам, 50% – по одному из них и у 25% – не должен совпадать ни один гаплотип. Сиблинги (братья и сестры), идентичные по обоим гаплотипам, не имеют различий в системе гистосовместимости, поэтому пересадка органов от одного из них другому не должна вызывать никаких осложнений. И наоборот, поскольку вероятность обладания обоими идентичными гаплотипами у лиц, не являющихся родственниками, чрезвычайно мала, при пересадке органов от одного из таких лиц другому почти всегда следует ожидать реакции отторжения.
Для снижения риска подобных реакций применяется подбор донора по антигенам главного комплекса гистосовместимости (MHC), также часто по системе ABO и различные иммунодепрессанты для угнетения иммунной системы, некоторые из которых могут назначаться пожизненно.
Считается, что для успешной аллотрансплантации органа необходимо совпадение реципиента и донора хотя бы по пяти из шести основных антигенов MHC. Несовпадение по двум антигенам MHC не исключает возможность трансплантации в принципе, но сильно повышает вероятность реакции отторжения трансплантата. Несовпадение по трём и более антигенам MHC исключает саму возможность трансплантации от данного донора данному реципиенту.
Для аллотрансплантации, даже при наличии идеально совместимого (совпадение шесть из шести антигенов MHC) и близкородственного донора, также требуется высокая степень иммуносупрессии (угнетения иммунной системы) организма реципиента, с тем, чтобы подавить возможное отторжение трансплантата (например, из-за несовпадения минорных антигенов гистосовместимости) и обеспечить его приживаемость. При неполном совпадении по МНС или при неродственной трансплантации требования к уровню обеспечиваемой иммуносупрессии ещё выше.
Кроме HLA антигенов, при типировании определяют и антитела в сыворотке крови реципиента к этим антигенам донора. Такие антитела могут появляться вследствие предыдущей беременности (под влиянием HLA-антигенов мужа), перенесенных переливаний крови или произведенных ранее трансплантаций. Выявление этих антител имеет большое значение, так как некоторые из них могут обусловливать немедленное отторжение трансплантата.
Иммунодепрессия
Иммунодепрессия заключается в снижении или подавлении (депрессии) иммунологической реакции реципиента на чужеродные антигены. Этого можно добиться, например, воспрепятствовав действию т.н. интерлейкина-2 – вещества, выделяемого Т-хелперными клетками (клетками-помощниками), когда они активируются в ходе встречи с чужеродными антигенами. Интерлейкин-2 действует как сигнал к размножению (пролиферации) самих Т-хелперных клеток, а они, в свою очередь, стимулируют выработку антител В-клетками иммунной системы.
Среди многих химических соединений, обладающих мощным иммунодепрессивным действием, особенно широкое применение при пересадке органов нашли азатиоприн, циклоспорин и глюкокортикоиды. Азатиоприн, по-видимому, блокирует обмен веществ в клетках, участвующих в реакции отторжения, равно как и во многих других делящихся клетках (в том числе в клетках костного мозга), действуя, по всей вероятности, на клеточное ядро и содержащуюся в нем ДНК. В результате снижается способность Т-хелперных и других лимфоидных клеток к пролиферации. Глюкокортикоиды – стероидные гормоны надпочечников или сходные с ними синтетические вещества – оказывают мощное, но неспецифичекое противовоспалительное действие и тоже угнетают опосредованные клетками (Т-клеточные) иммунные реакции.
Сильным иммунодепрессивным средством является циклоспорин, который довольно избирательно воздействует на Т-хелперные клетки, препятствуя их реакции на интерлейкин-2. В отличие от азатиоприна он не оказывает токсического эффекта на костный мозг, т.е. не нарушает кроветворения, однако повреждает почки.
Подавляют процесс отторжения и биологические факторы, влияющие на Т-клетки; к ним относятся антилимфоцитарный глобулин и анти-Т-клеточные моноклональные антитела.
Ввиду выраженного токсического побочного действия иммунодепрессантов их обычно применяют в том или ином сочетании, что позволяет снизить дозу каждого из препаратов, а тем самым и его нежелательный эффект.
К сожалению, прямое действие многих иммунодепрессивных средств недостаточно специфично: они не только угнетают реакцию отторжения, но и нарушают защитные реакции организма против других чужеродных антигенов, бактериальных и вирусных. Поэтому человек, получающий подобные препараты, оказывается беззащитным перед различными инфекциями.
Другие методы подавления реакции отторжения
Это рентгеновское облучение всего тела реципиента, его крови или места пересадки органа; удаление селезенки или тимуса; вымывание лимфоцитов из главного лимфатического протока. Из-за неэффективности или вызываемых осложнений эти методы практически не применяются. Однако избирательное рентгеновское облучение лимфоидных органов доказало свою эффективность на лабораторных животных и в некоторых случаях используется при пересадке органов у человека. Вероятность отторжения аллотрансплантата уменьшает также переливание крови, особенно при использовании цельной крови того же донора, от которого берется орган.
Поскольку однояйцовые близнецы – точное подобие друг друга, они обладают природной (генетической) толерантностью, и при пересадке органов одного из них другому отторжение отсутствует. Поэтому один из подходов к подавлению реакции отторжения заключается в создании у реципиента приобретенной толерантности, т.е. длительного состояния ареактивности по отношению к трансплантируемому органу. Известно, что искусственную толерантность у животных можно создать путем подсадки чужеродной ткани на ранних стадиях их эмбрионального развития. Когда позднее такому животному пересаживают ту же ткань, она уже не воспринимается как чужая и отторжения не возникает. Искусственная толерантность оказывается специфичной по отношению к той ткани донора, которая использовалась для воспроизведения этого состояния. В настоящее время выяснилось также, что приобретенную толерантность можно создать даже у взрослых животных. Не исключено, что такого рода подходы удастся применить и к человеку.
Альтернативный метод
Учёные из Лондонского королевского колледжа предложили не терроризировать иммунную систему, а просто обмануть её. Их задачей было найти способ, с помощью которого удалось бы научить иммунитет признавать пересаженный орган за «своего».
Суть метода заключается в том, что иммунные клетки (регуляторные Т-лимфоциты) донора смешиваются с иммунными клетками больного. Получаются гибридные клетки, которые размножаются в миллионах копий и вводятся больному, ожидающему пересадки. Эти гибридные клетки «переучивают» собственные клетки реципиента, в результате чего иммунная система не атакует трансплантированный орган.
При этом общий иммунитет не подавляется: иммунные клетки, как и раньше, реагируют на вторжение инфекционных агентов. Новая методика уже прошла испытание на животных, и, как ожидается, к концу этого года начнутся клинические тесты в больницах.
Заключение
Таким образом знание механизмов трансплантационного иммунитета, его возникновения и течения необходимо для решения одной из важнейших проблем медицины — пересадки органов и тканей. Технически трансплантационная хирургия, которая занимается пересадкой органов и тканей, в состоянии провести практически любую операцию по пересадке почти любых органов и тканей (сердце, легкие, печень, почки, сосуды, кожа и т. д.). Однако успех операции в подавляющем большинстве случаев зависит от иммунологической совместимости тканей. Многие стороны реакции трансплантационного иммунитета и замедленной повышенной чувствительности остаются до сих пор неизученными. Более точное изучение механизмов, создание специфических методов подавления иммунной реакции упростит проблему пересадки различных органов и тканей. Также создание совершенных способов борьбы с отторжением трансплантатов выдвинет данный раздел медицины на новый уровень.
Список использованной литературы
1. Петров С.В..Общая хирургия. Москва " ГЭОТАР-Медиа", 2016.
2. Лебедев К.А. «Иммунология в клинической практике». – 2014.
3. Херрингтон С. «Молекулярная клиническая диагностика». — Москва, Мир, 2015.
4. Механизмы иммунопатологии/Под ред. С. Коена, П. А. Уорда, Р. Т. Мак Класки: Пер. с англ. — М.: Медицина, 2013.
5. Зарецкая Ю. М., Абрамов В. Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека. — М.: Медицина, 2016.
Трансплантационный иммунный ответ при пересадке различных органов. Пути преодоления иммунного отторжения
Проведение трансплантации органов и тканей стало насущной потребностью современного общества. Над проблемой трансплантации органов и пересадки тканей работали многие учёные. Это Н. Штраух, Н. Фейгин (установили возможность трансплантации роговицы), В. Антоневич (работы по пересадке зубов), К.М. Сапежко (работы по трансплантации слизистой), Ю. Вороной (первая в мире трансплантация почки), В. Шумаков (операции по трансплантации сердца), В. Демихов (операции по пересадке мозга) и так далее.
Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. He вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация — трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (например, кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как «своя».
При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы.
Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом.
B настоящее время почти все органы пересаживаются от людей. Пересадка органов между генетически различными членами одного и того же вида названа аллотрасплантантацией. Ксенотрансплантация (гетерологическая трансплантация) — это пересадка органов между особями разных видов (например, известен случай пересадки сердца бабуина ребенку); такой вид трансплантации сопровождается тяжелой иммунологической реакцией и практически не используется.
Трансплантация активировирует разнообразные механизмы гуморального и клеточного иммунитета, как специфического, так и неспецифического. Иммунный ответ на трансплантат обусловлен в первую очередь распознаванием антигенов HLA донора лимфоцитами реципиента. Это вызывает активацию T-хелперов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию B-лимфоцитов и цитотоксических T-лимфоцитов. Поэтому трансплантат способен активировать все регуляторные механизмы, связанные с иммунными реакциями. Антитела к чужеродным антигенам HLA могут присутствовать в сыворотке реципиента и до трансплантации. Их выявление свидетельствует о предшествующей иммунизации антигенами HLA. Она возможна при переливании цельной крови и во время беременности. Выявление в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA донора свидетельствует о высоком риске сверхострого отторжения трансплантата. Оно обусловлено образованием комплексов, состоящих из антигенов трансплантата и антител реципиента, которые активируют свертывание крови и приводят к тромбозу сосудов трансплантата,а в дальнейшем к его отторжению.
Основные закономерности отторжения чужеродной ткани были выявлены при трансплантации кожных лоскутов между инбредными линиями мышей. При первичной пересадке аллотрансплантата в первые два дня устанавливается общее кровообращение между трансплантатом и реципиентом, края пересаженной кожи срастаются с кожей хозяина. Внешне в течение 4-5 дней трансплантат кажется прижившимся. Однако именно в этот внешне благополучный период формируются эффекторные механизмы отторжения. И к 6-7 дню наблюдается отечность трансплантата, прекращается его кровоснабжение, развиваются геморрагии. В зоне локализации трансплантата скапливаются клетки воспалительной реакции, среди которых доминируют лимфоциты. Начинается процесс деструкции трансплантата. К 10-11 дню трансплантат погибает, и его пересадка на исходного донора не приводит к восстановлению жизнеспособности.
Такова в самых общих чертах картина отторжения первичного трансплантата.
При повторной пересадке трансплантата от того же донора реакция отторжения развивается приблизительно в два раза быстрее - за 6-8 дней. Первоначальная незначительная васкуляризация трансплантата быстро сменяется тромбозом сосудов и клеточным некрозом.
Иногда наблюдается особо острая форма вторичного отторжения по типу "белого трансплантата". При этой форме вторичного отторжения не происходит васкуляризации трансплантата. Процесс отмирания ткани начинается сразу после пересадки. Трансплантат остается тонким и депигментированным.
Реакция вторичного отторжения специфична и не наблюдается при пересадке трансплантата от постороннего донора на исходного реципиента. В этом случае аллотрансплантат отторгается по варианту первичной пересадки.
Основными факторами, провоцирующими отторжение, являются антигены гистосовместимости; кодирующие их гены носят название генов совместимости,а также продукты аллельных вариантов других генов гистосовместимости - минорные антигены гистосовместимости - вызывают менее сильную реакцию отторжения, которая приобретает хронический характер. Однако в сочетании несколько минорных (слабых) антигенов могут вызвать сильную реакцию отторжения.
По клиническим симптомам отторжение трансплантата разделяют на три основные категории:
I. Сверхострое отторжение
Развивается немедленно после подключения трансплантанта к кровотоку. Связано с наличием у пациента предсуществующих антител. Функции трансплантируемого органа прекращаются в первые же минуты или часы после пересадки. Предшествующие антитела поражают трансплантант как непосредственно, так и развивая классическую реакцию воспаления. При этом воспаление приводит к быстрому отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах трансплантанта, что и приводит к нарушению его функций.
В случаях сверхострого отторжения часто наблюдаются тромбоз с повреждением эндотелия и фибриноидный некроз. У пациента могут отмечаться лихорадка, лейкоцитоз и уменьшение или прекращение отделения мочи. В моче могут содержаться различные клеточные элементы, такие как эритроциты. В реакциях при сверхостром отторжении совсем не участвует клеточно-опосредованный иммунитет.
II. Острое отторжение
Развивается в течение первых трех недель. При остром отторжении основную роль играет клеточное звено иммунитета. Система HLA донора постепенно распознает антиген и запускает реакцию отторжения. Распознавание происходит как прямым путем (антигены донора представляются Т-лимфоцитам антигенпредставляющими клетками самого донора), так и непрямым (через антигенпредставляющие клетки реципиента). Непрямой путь приводит к несколько более медленному острому отторжению (на второй-третьей неделе), а прямой путь - к острому отторжению на первой неделе. В зависимости от типа стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо гуморальный иммунный ответ.
Это обычный тип отторжения, возникающий у индивидуумов при ошибке в подборе пересаживаемой ткани или недостаточности применяемой для предотвращения отторжения аллотрансплантата иммуносупрессивной терапии. Например, реакция острого отторжения может начаться через несколько дней после пересадки почки, что через 10-14 суток приводит к полной утрате почечной функции. Острое отторжение почки, сопровождается быстрым снижением ее функций. Для этого состояния характерны увеличение и болезненность пересаженной почки, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, уменьшение выделения мочи, снижение почечного кровотока и наличие клеток крови и белка в моче. При гистологии в месте отторжения клеточно-опосредованный иммунитет проявляется в виде интенсивной лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации
III. Хроническое отторжение
Развивается в течение нескольких месяцев или лет. Причиной является недостаточная иммуносупрессивная терапия. Носит в основном гуморальный характер. Клеточная инфильтрация идет слабо, фибриновые тромбы отсутствуют, хотя иммунная реакция идет. Постепенно повреждаются и облитерируются просветы артерий и артериол, а также каппиляры. В результате того, что иммунная система поражает сосуды трансплантанта, его функции постепенно снижаются, а клетки погибают.
При трансплантации почки хроническое отторжение проявляется как медленное прогрессирующее снижение функции почки. Гистологически картина хронического отторжения характеризуется клеточно-опосредованными воспалительными повреждениями мелких артерий, утолщением базальной гломерулярной мембраны и интерстициальным фиброзом. Поскольку нарушение, вызванное иммунным воздействием, уже произошло, то применение иммуносупрессивной терапии на данном этапе бесполезно и для спасения трансплантата мало что может быть сделано.
Поскольку предшествующий пример касался трансплантации почки, важно отметить, что скорость, выраженность и механизмы, лежащие в основе отторжения, могут различаться в зависимости от пересаженной ткани и места, куда проведена трансплантация. Скорость отторжения определяют состояние кровоснабжения и оттока лимфы у реципиента, а также экспрессия антигенов МНС на трансплантате и некоторые другие факторы. Например, трансплантаты костного мозга и кожи более чувствительны к отторжению по сравнению с трансплантатами сердца, почек и печени.
Существует несколько способов преодоления трудностей, возникающих на пути пересадки органов:
1) лишение трансплантата антигенности путем уменьшения количества (или полной ликвидации) чужеродных антигенов гистосовместимости (HLA), определяющих различия между тканями донора и реципиента;
2) ограничение доступности HLA-антигенов трансплантата для распознающих клеток реципиента;
3) подавление способности организма реципиента распознавать пересаженную ткань как чужеродную;
4) ослабление или блокирование иммунного ответа реципиента на HLA-антигены трансплантата;
5) снижение активности тех факторов иммунного ответа, которые вызывают повреждение тканей трансплантата.
Типирование тканей.
Как и при переливании крови (которое тоже можно рассматривать как пересадку органа), чем более «совместимы» донор и реципиент, тем выше вероятность успеха, поскольку трансплантат будет для реципиента менее «чужим». В оценке такой совместимости сделаны большие успехи, и в настоящее время удается определять различные группы HLA-антигенов. Так, классифицируя, или «типируя», антигенный набор лимфоцитов донора и реципиента, можно получить сведения о совместимости их тк