Опыт применения Фенотропила в клинической практике

Для цитирования: Арсеньева К.Е. Опыт применения Фенотропила в клинической практике // РМЖ. 2007. №6. С. 519

С момента начала использования в 1963 г. первого представителя ноотропов – пирацетама – прошло несколько десятков лет. Все это время данный класс препаратов активно и успешно применяется в клинической практике. Однако научный прогресс не остановился, были предприняты попытки создания новых лекарственных средств, более эффективных, обладающих, помимо собственно ноотропного, дополнительными важными эффектами. В 2003 г. в России был зарегистрирован оригинальный ноотроп пирролидонового ряда (N–карбамоил–метил–4–фенил–2–пирролидон) – Фенотропил (ЗАО «Отечественные лекарства»), представляющий собой фенильное производное рацетамового ряда, близкий по химическому строению к эндогенным медиаторам. Создан Фенотропил в Институте медико–биологических проблем в качестве средства, повышающего физическую и психическую работоспособность космонавтов на различных этапах космических полетов. Уникальность препарата состоит в широте его спектра действия и вариабельности терапевтических доз. По выраженности ноотропной активности Фенотропил, несомненно, превосходит другие циклические производные ГАМК. Проведено множество исследований (как на животных, так и клинических) по изучению фармакокинетики и фармакодинамики Фенотропила, его активности, безопасности, выявлению и оценке дополнительных эффектов.

Фармакокинетику исследовали на крысах при различных способах введения препарата (внутривенно, внутримышечно и перорально в дозе 100 мг/кг) [1]. Доказано, что Фенотропил быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта и легко проходит через гематоэнцефалический барьер, что может быть связано с его липофильностью и отсутствием выраженных кислотно–основных свойств. Причем значительно быстрее всасывание происходит при пероральном введении, что подтверждает и время достижения максимальной концентрации препарата в крови (при пероральном введении – 0,84 ч, а при внутримышечном – 1,46 ч). Степень абсолютной биодоступности Фенотропила при внесосудистых способах его введения составляет приблизительно 100%.
Фенотропил относительно медленно выводится из организма крыс (T1/2 составляет 3–5 ч, в то время как для пирацетама это значение 1,8 ч), полностью же элиминируется в течение 3 суток (но 94% препарата выводится в первые 24 ч). Фенотропил не метаболизируется в организме, выводится в неизмененном виде (в отличие от пирацетама, лишь на 40% – почками и 60% – с желчью и потом) [2].
По результатам изучения острой токсичности Фенотропила на мышах с расчетом ЛД50 препарата сделано заключение о его достаточно широком терапевтическом диапазоне и низкой токсичности. Терапевтический индекс составил 32 единицы. Кроме того, Фенотропил не обладает эмбриотоксичностью, мутагенными и канцерогенными свойствами. В экспериментах на животных снижает рост спонтанных злокачественных опухолей. Фенотропил не вызывает привыкания, зависимости и синдрома отмены [3,4].
Фенотропил превосходит другие ноотропы, и в частности пирацетам, по спектру собственно ноотропных эффектов и по активности. Помимо выраженного антиамнестического действия, Фенотропил оказывает психостимулирующее, антигипоксическое, анксиолитическое, противосудорожное, анальгетическое, антидепрессивное, вегетостабилизирующее, вазоактивное действия.
Механизмы реализации эффектов Фенотропила близки к естественным, и действие этого препарата преимущественно нейрометаболитное. Также Фенотропил, как и другие пирролидоновые ноотропы, влияет на основные синаптические системы – холинергическую, адренергическую, дофаминергическую, ГАМКергическую и глутаматергическую таким образом, что оказывает положительное воздействие на память и адаптацию организма к экстремальным воздействиям.
Рассмотрим основные эффекты Фенотропила подробнее, на наглядных экспериментальных примерах.
Антиамнестические эффекты Фенотропила изучали на крысах с использованием методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) в специальной установке. Амнезию (угасание УРПИ) вызывали максимальным электрошоком (МЭШ) [6]. Фенотропил в широком диапазоне доз (от 12,5 до 600 мг/кг) полностью восстанавливал память, нарушенную МЭШ. Кроме того, крысы, получавшие Фенотропил, превосходили контрольных животных по воспроизведению УРПИ. Антиамнестический эффект Фенотропила усиливался с повышением дозы, а также значительно превосходил пирацетам. Так, пирацетам оказывал антиамнестический эффект в дозе не менее 300 мг/кг, а Фенотропил – 12,5 мг/кг. Таким образом, Фенотропил оказался в 25 раз активнее пирацетама. Аналогична эффективность Фенотропила и при других типах амнезий, например, после введения скополамина.
Антигипоксический эффект Фенотропила изучали в сравнительном исследовании с пирацетамом на мышах (на гипобарической и нормобарической моделях гипоксии). Защитный эффект препаратов оценивали по продолжительности жизни животных. Фенотропил достоверно увеличивал продолжительность жизни мышей в барокамере уже в дозе 100 мг/кг, а пирацетам – лишь в дозе 2000 мг/кг. С увеличением дозы Фенотропила до 300 мг/кг продолжительность жизни увеличивалась в 10 раз по сравнению с контролем, а после введения пирацетама в дозе 2000 мг/кг – всего в 2 раза.
Противосудорожные эффекты Фенотропила и пирацетама сравнивали в экспериментах на мышах с использованием бикукуллина, коразола или МЭШ для индукции судорог. Регистрировали клонические, тонические и клонико–тонические судороги и летальность. В опыте с бикукуллином Фенотропил в дозах 100 и 300 мг/кг полностью блокировал его судорожный эффект и предупреждал гибель животных в 100% случаев. Напротив, пирацетам в дозах 300 и 600 мг/кг не блокировал судорожный эффект бикукуллина.
Кроме того, в опытах показано, что Фенотропил повышает спонтанную двигательную активность за счет учащения горизонтальных и вертикальных движений, что свидетельствует о его психостимулирующем действии. Также Фенотропил ослабляет наркотическое действие этанола, то есть обладает выраженным пробуждающим действием и способностью ослаблять токсический эффект этанола.
Сочетание же антигипоксического и эрготропного (активизация энергетического обмена в клетках мозга) действия Фенотропила с нейро– и психотропными эффектами позволяет отнести его к препаратам полимодального действия, что значительно расширяет область его применения и дает возможность использовать как в качестве средства медикаментозной терапии при возникновении функциональных расстройств и заболеваний, так и с целью фармакологической коррекции утомления [4,5]. Таким образом, можно говорить не просто о стрессопротекторном, а об адаптогенном эффекте Фенотропила, доказанном в исследовании на 1050 крысах–самцах линии Вистар. В данной работе проводилась сравнительная оценка влияния препаратов (диазепама, фенибута и его изомеров, гопантеновой кислоты, пиритинола, пирацетама и Фенотропила) на показатели стресс–реакции животных в трех моделях экспериментального стресса, получивших условные названия «болевого», «эмоциогенного» и «антиортостатического». По результатам работы, Фенотропил обладает выраженным адаптогенным действием, в отличие от транквилизаторов не подавляя ответ организма на стрессорное воздействие («пассивная защита»), а регулируя адекватность ответа на силу раздражителя, повышая тем самым устойчивость животных к стрессу и их адаптационные возможности.
Таким образом, широкий спектр фармакологической активности и механизм действия Фенотропила послужили основой для его успешного клинического применения. Фенотропил показан для использования как у здоровых лиц, так и у людей с различными заболеваниями ЦНС: при нарушениях памяти различного генеза (старение, начальные стадии деменции, гипоксия, стресс, интоксикация, утомление, нарушения сна); у детей с синдромом гиперактивности с нарушением внимания; в остром, подостром, раннем и позднем восстановительных периодах ишемических инсультов; при дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии, в остром периоде черепно–мозговой травмы (ЧМТ) и ее последствиях, при астениях различного генеза, судорожных состояниях, головокружениях, неврозах и неврозоподобных состояниях, депрессии и алкоголизме (для купирования абстинентного синдрома, протрезвляющего действия).
У здоровых людей Фенотропил применяется для повышения умственной и физической активности, а также устойчивости организма к экстремальным воздействиям.
Так, в группе практически здоровых мужчин, получавших однократно перед началом привычных учебно–тренировочных занятий Фенотропил в дозе 100 мг, 200 мг или плацебо, была проведена оценка умственной (с помощью четырех компьютеризованных тестов) и физической работоспособности (посредством велоэргометрии – проба PWC–170). По результатам, в группе Фенотропила по сравнению с фоном выявлено повышение среднегрупповых значений показателей психической (например, концентрация и устойчивость внимания, кратковременная память) и физической работоспособности (как абсолютной, так и относительной) после интенсивной учебно–тренировочной нагрузки. Выраженность воздействия на динамику психологических и физиологических показателей у практически здоровых лиц была выше при приеме 100 мг Фенотропила в сутки, чем 200 мг в сутки [7].
Лицам, чья профессиональная деятельность связана с большими психическими и физическими нагрузками, рекомендуемая доза Фенотропила в качестве корректора функционального состояния также составляет 100 мг однократно. Это было доказано в исследовании среди 57 мужчин, работающих в напряженных, экстремальных условиях деятельности. Производилась комплексная оценка динамики психического состояния на фоне приема Фенотропила (50–500 мг/сут.) в течение двухнедельного курса лечения. В наибольшей степени редукции были подвержены астеноневротический, астенический и астенодепрессивный синдромы. Первые отчетливые признаки наблюдались уже на 2–й день терапии, а в экстремальных условиях деятельности – через 5–6 часов после однократного перорального приема. Фенотропил не увеличивал времени реакции и улучшал координацию движений. Кроме того, препарат имел благоприятный профиль переносимости [8].
Также в клинических работах среди авиационных специалистов доказано, что Фенотропил ускоряет развитие адаптации к гипоксии при курсовом лечении [9]. А среди спортсменов, имеющих большие физические и психо–эмоциональные нагрузки [10], сравнительное плацебо–контролируемое исследование Фенотропила и мезокарба показало, что применение Фенотропила в течение трех дней сохраняло высокий уровень работоспособности и закрепляло достигнутые результаты, значительно улучшало качество сна при сокращении его длительности и существенно повышало резервы коры надпочечников, что свидетельствует о стресс–протекторном действии препарата.
Фенотропил занимает очень важное место в составе комплексного лечения черепно–мозговых травм (ЧМТ). ЧМТ – довольно распространенный вид травматической патологии, причем наиболее часто они встречается у детей и лиц молодого возраста. Несомненно, важно правильное лечение пациентов как в острый период, так и на последующих этапах. Самым частым последствием ЧМТ является хроническая посттравматическая энцефалопатия, ведущими клиническими синдромами которой являются: психоорганический, вегетативно–дистонический, эпилептический, астено–невротический, синдромы ликвородинамических нарушений и неврологического дефицита. Также нередко развиваются депрессии [11]. На фоне астено–невротического синдрома легко возникают алкогольная и наркотическая зависимости, а при нарастании выраженности депрессии больные нередко склоняются к суициду. Именно последствия ЧМТ значительно ухудшают качество жизни пациентов, снижают работоспособность и социальную активность, приводят к стойкой инвалидизации.
Действие Фенотропила у пациентов с ЧМТ изучалось в ряде клинических исследований.
По результатам одной из работ [12], назначение Фенотропила (в дозе 100 мг в сутки, курс – 1 месяц) больным в остром периоде сотрясения головного мозга привело к более быстрому (уже на первые сутки) и значимому регрессированию астенических и вегетативных изменений по сравнению со стандартной ноотропной терапией.
В другом исследовании [11] изучалась эффективность Фенотропила в дозе 100 мг в день в виде лекарственной монотерапии среди пациентов с отдаленными последствиями ЧМТ с астено–невротическими, астено–депрессивными, ипохондрическими, поведенческими расстройствами, а также снижением адаптации. В контрольной группе больные получали (помимо стандартной немедикаментозной терапии) пирацетам в суточной дозе 0,8 г внутрь, общеукрепляющие средства, транквилизаторы с седативным и миорелаксирующим действием. По результатам работы, в основной группе удалось добиться более значительного улучшения нарушенных высших психических функций за сравнительно короткий промежуток времени. Именно в основной группе наблюдались лучшие показатели памяти, внимания и интеллектуальных возможностей, нормализовался цикл «сон–бодрствование», произошло значительное снижение аффективных расстройств и выраженности патологических сомато–вегетативных проявлений, полностью регрессировал тревожный компонент, повысился фон настроения, исчезли суточные колебания настроения и суицидальные тенденции, восстанавливались утраченные социальные связи.
Также на сегодняшний день имеются обнадеживающие результаты по применению Фенотропила для лечения больных как с острыми, так и хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
В большинстве стран мира острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) входят в четверку самых частых причин смертности и одной из наиболее распространенных причин инвалидизации. В России ежегодно регистрируется более 450000 новых инсультов, причем 70% из них – это ишемические инсульты (ИИ). Для лечения ОНМК применяется комплекс мер для воздействия на основные неврологические последствия инсульта – двигательные, чувствительные, координационные, когнитивные и другие расстройства [13–16].
В последнее время в патогенезе ИИ и его последствий большое значение придается иммунным механизмам [17–19], в связи с чем целесообразно использование при инсульте не только ноотропов, но и иммуномодуляторов. Доказано, что Фенотропил, помимо собственно ноотропного, обладает также иммунностимулирующим действием.
Выполнена работа по определению эффективности и механизма действия Фенотропила в дозе 100 мг утром в течение месяца у 20 пациентов, перенесших ИИ [17]. Больные прошли полное общеклиническое, неврологическое и иммунологическое обследование и были разделены на 2 группы. В первую вошли 7 пациентов старше 60 лет с выраженным неврологическим дефектом (с синдромом внутренней капсулы, афатическими и эмоционально–волевыми расстройствами), во вторую – 13 пациентов от 31 года до 60 лет, у которых в неврологическом статусе отмечались пирамидный синдром и нарушения сна. Полное восстановление функций или значительный регресс неврологической симптоматики наблюдались у 40% больных первой и у 85% второй группы, уменьшение выраженности неврологической симптоматики – у 50 и 15% соответственно, отсутствие положительной динамики – только у 10% первой группы. Кроме того, отмечалось значительное снижение титра антител к основному белку миелина (повышение уровня данных антител выявляется в остром периоде ИИ, что свидетельствует, возможно, о процессе демиелинизации и недостаточном трофическом обеспечении нейронов).
В другом исследовании изучалась эффективность Фенотропила для лечения больных в остром периоде инфаркта мозга легкой и средней степени тяжести [13]. Было включено 42 больных, которых разделили на 2 группы, сопоставимых по полу и возрасту. В основную группу вошли 30 больных, которым назначали Фенотропил в дозе 100 мг перорально 1 раз в сутки в течение 30 дней, в контрольную – 12 пациентов, получавшие пирацетам в дозе 800 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней. Исследование проводилось до начала лечения, на 10–й и 30–й дни. Анализ динамики клинических проявлений у больных, получавших Фенотропил в остром периоде, показал отчетливое положительное влияние препарата как на общемозговые, так и на очаговые неврологические симптомы, причем положительный эффект был уже на 10–й день и достоверно выше, чем у больных контрольной группы. Кроме регресса неврологической симптоматики, у пациентов отмечалось улучшение нейропсихологических и электрофизиологических показателей.
По результатам исследования, среди 120 пациентов доказана эффективность Фенотропила в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение 30 дней в лечении раннего восстановительного периода ИИ в амбулаторных условиях [20].
Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) или хронические формы сосудистых заболеваний головного мозга на сегодняшний день являются крайне распространенной патологией. ДЭ характеризуется прогрессирующим течением, зачастую сопровождающимся развитием инсультов и транзиторных ишемических атак. Поэтому несомненна необходимость использования эффективных и безопасных методов ее лечения. В связи с превалированием в клинической картине ДЭ когнитивных нарушений, эмоциональных расстройств и очагового неврологического дефицита показано использование препаратов, оказывающих комплексное воздействие (положительное влияние как на церебральный метаболизм, так и на психо–эмоциональную сферу). Именно таким действием обладает Фенотропил.
Было проведено открытое исследование по оценке эффективности Фенотропила (по сравнению с пирацетамом, ГАМК и винпоцетином) у 147 больных пожилого возраста, страдающих неврозоподобными расстройствами сосудистого генеза (ДЭ II ст.) с преобладанием астенической симптоматики. По результатам работы, наиболее выраженным воздействием на астенические расстройства обладал Фенотропил, что подтверждалось динамикой индекса редукции астенической симптоматики, а также сопровождалось изменением оценки больными своего состояния на фоне лечения, подъемом активности, улучшением настроения и общего самочувствия.
В зависимости от характера и выраженности нарушений психической сферы схема назначения Фенотропила варьирует от невысоких доз (0,05–0,2 г/сут.) при астено–невротических нарушениях, до довольно длительного применения 0,1–0,5 г/сут. в случае астено–депрессивных проявлений [8].
Выполнено также исследование по изучению эффективности и переносимости Фенотропила, в котором принял участие 51 пациент с ДЭ I и II стадий [21]. Основными жалобами до начала лечения были головная боль и головокружение, пошатывание при ходьбе, снижение внимания и памяти на текущие события, плохой сон и быстрая утомляемость. Больные основной группы (21 человек) получали Фенотропил в дозе 200 мг/сут. (по 100 мг 2 раза в сутки) в течение 30 дней, а группы сравнения (30 человек) – пирацетам по 0,4 г 3 раза в сутки, седативные препараты, витамины группы В. Проводились нейропсихологическое тестирование, неврологическое обследование и оценка переносимости Фенотропила перед приемом препарата, через 15 дней от начала лечения и после его завершения. По результатам работы, в группе Фенотропила показатели по всем тестам в конце лечения достоверно улучшились и превосходили таковые в группе сравнения. Причем по некоторым тестам положительный эффект наблюдался уже через 15 дней от начала лечения.
Таким образом, Фенотропил обладает рядом преимуществ перед другими ноотропами в связи с уникальным спектром его нейропсихотропных эффектов и механизмов действия, с более выраженной активностью и скоростью наступления положительного результата лечения при сравнительно низких терапевтических дозах [22,23]. Все это дает возможность повысить качество жизни здоровых людей и пациентов с патологией ЦНС.

Литература
1. Антонова М.И., Прокопов А.А., Берлянд А.С., Химико–фармацевтический журнал 37(10), 46–47(2003).
2. Холодов П.Е., Дорохов В.В., Химико–фармацевтический журнал, 19(4), 65–69 (1985)
3. Ахапкина В.И., Экспериментальная и клиническая фармакология препарата Фенотропил. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19– 23 апреля 2004 Москва, стр. 70.
4. Ахапкина В.И. Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов фенотропила. Журнал «Фарматека» 2005; 13: 19–25
5. Ахапкина В.И. (Кaлоша В.И.), Полевой Л.Г. и др. VII Всесоюзная конференция по космической, биологической и авиакосмической медицине. Тезисы докладов. Калуга, 1982. С. 247.
6. Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., Фенотропил — ноотропный препарат нового поколения. Качественная клиническая практика №3, 2005.
7. Малюгин В.Н., Черепанов Е.Г., Ахапкина В.И. Изучение влияния препарата Фенотропил на функциональное состояние и работоспособность в процессе учебно–тренировочной деятельности. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19–23 апреля 2004 Москва, стр. 617.
8. Вахов В.П., Ахапкина В.И. Использование Фенотропила у лиц, работающих в напряженных экстремальных условиях. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19–23 апреля 2004 Москва, стр. 603.
9. Разсолов Н.А., Чижов А.Я., Потиевский Б.Г., Потиевская В.И. Нормобарическая гипокситерапия. Методические рекомендации для авиационных врачей, Москва – 2002.
10. Португалов С.Н., Ахапкина В.И. Результаты исследования применения Фенотропила в практике спортивной медицины. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19–23 апреля 2004 Москва, стр. 621.
11. Алешина Н.В., Степанов В.П., Филиппова С.Ю. Применение препарата Фенотропил для лечения астено–депрессивных синдромов при отдаленных последствиях черепно–мозговых травм. «Трудный пациент» №5, том 3, 2005
12. Чикина Е.С., Левин В.В. Черепно–мозговые травмы: применение современных ноотропных препаратов в острый период и при лечении посттравматической энцефалопатии. «Русский врач» № 11, 2005 г.
13. Бельская Г.Н., Деревянных Е.А., Макарова Л.Д., Крылова Л.Г., Попов Д.В., Опыт применения фенотропила при лечении больных в остром периоде инфаркта головного мозга. Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 1: 25–29.
14. Веленский Б.C. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. Ст–Петербург 1999.
15. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001
16. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мартынов М.Ю. Церебральный инсульт: проблемы и решения. Вестн РАМН 2003; 11: 44–48.
17. Герасимова М.М. Клинико–иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта. Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова. Том 105, №5 2005г.
18. Герасимов С.М. Содержание фосфолипидов в остром периоде ишемического инсульта. Клинические и теоретические аспекты острой и хронической боли. Нижний Новгород 2003; 37—38.
19. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Оценка роли аутоиммунной воспалительной реакции в патогенезе церебральной ишемии. Неврология вестник (Казань) 2003; 3/4:13–17.
20. Багирь Л.В., Батышева Т.Т., Бойко А.Н., Костенко Е.В., Маневич Т.М., Матвиевская О.В. Применение фенотропила при лечении амбулаторных больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Consilium medicum. Том 08/N 8/2006.
21. Густов А.А., Смирнов А.А., Коршунова Ю.А., Андрианова Е.В. Фенотропил в лечении дисциркуляторной энцефалопатии, Журнал неврологии и психиатрии №3 2006
22. Трошин В.Д., Густое А.В., Трошин О.В. Острые нарушения мозгового кровообращения. Нижний Новгород: ГНМА 2000.
23. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. Журнал невропатологии и психиатрии 1985;85:9:1281—1288.