Энзимопатии, обусловливающие гемолиз Er. Для эффективного обезвреживания АФК, образующихся в Er, необходимы все перечисленные выше ферментативные системы защиты. Однако у людей обнаружено около 3000 генетических дефектов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (катализирует скорость-лимитирующую реакцию ПФЦ окисления глюкозы, которая обеспечивает образование NADPH + Н+). От количества NADP+Н+ зависит активность глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы (ГПО) - ферментов, разрушающих Н2О2. Не менее 100 млн человек, у которых активность этого фермента снижена, являются носителями дефектных генов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Рисунок 4. Образование и обезвреживание активных форм кислорода в эритроците:
1 - спонтанное окисление Fe2+ в теме гемоглобина - источник супероксидного аниона в эритроцитах;
2 - Супероксиддисмутаза превращает супероксидный анион в пероксид водорода и воду: О2- + О2- + 2Н+ → Н2О2 + О2; 3 - пероксид водорода расщепляется каталазой: 2 Н2О2 → 2 Н2О + О2 или глутатионпероксидазой: 2 GSH + Н2О2 → GSSG +2 Н2О; 4 - Глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион: GSSG + NADPH + Н+ → 2GSH + NADP+; 5 - NADPH, необходимый для восстановления глутатиона, образуется на окислительном этапе пентозофосфатного пути превращения глюкозы; 6 - NADH, необходимый для восстановления гемоглобина метгемоглобинредуктазной системой, образуется в глицеральдегидфосфатдегидрогеназной реакции гликолиза.
При приёме некоторых лекарств, являющихся сильными окислителями (антималярийного препарата примахина, сульфаниламидов), у пациентов, имеющих генетические дефекты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или глутатионредуктазы, глутатионовой защиты может оказаться недостаточно. АФК вызывают образование гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран, их разрушение и гемолиз Er.
Генетический дефект любого фермента гликолиза приводит к уменьшению образования АТФ и NADH + Н+ в этих клетках. Вследствие снижения скорости синтеза АТФ падает активность Nа+, К+-АТФ-азы, повышается осмотическое давление и возникает осмотический шок. Дефицит NADH + H+ приводит к накоплению метгемоглобина и увеличению образования АФК, вызывающих окисление SH-групп в молекулах Hb. Молекулы метгемоглобина образуют дисульфидные связи между протомерами и агрегируют с образованием телец Хайнца (рис. 5).
Гемоглобинопатии
Серповидноклеточная анемия (СКА) - тяжёлое наследственное заболевание, обусловленное точечной мутацией гена, кодирующего структуру β-цепи гемоглобина. В результате в Er больных присутствует HbS, β-цепи которого в шестом положении вместо гидрофильной глутаминовой кислоты содержат гидрофобную аминокислоту валин. Появление гидрофобной аминокислоты недалеко от начала молекулы способствует возникновению нового центра связывания, поэтому при низком парциальном давлении О2 тетрамеры дезокси-HbS ассоциируют, образуя длинные микротрубчатые образования, которые полимеризуются внутри Er. Полимеризация приводит к нарушению структуры Er, они приобретают серповидную форму и легко разрушаются. При этом заболевании отмечают анемию, прогрессирующую слабость, отставание в развитии и желтуху.
Носители гена СКА чаще всего встречаются среди африканского населения, так как они приобретают некоторое преимущество при заболевании малярией, часто встречающейся в странах с тропическим климатом. Причина сохранения гена СКА в популяции связана с тем, что в эритроцитах гетерозигот хуже развивается малярийный плазмодий, часть жизненного цикла которого проходит в Er человека. В связи с этим гетерозиготные носители дефектного гена выживали при эпидемиях малярии, однако четверть их потомства погибала от СКА.
| Рис. 5. Схема образования телец Хайнца-агрегация гемоглобина. В норме супероксиддисмутаза катализирует образование пероксида водорода, который под действием глутатионпероксидазы превращается в Н2О. При недостаточной активности ферментов обезвреживания активных форм кислорода между протомерами метгемоглобина образуются дисульфидные связи, и они агрегируют. |
Талассемии - наследственные заболевания, обусловленные отсутствием или снижением скорости синтеза α- или β-цепей гемоглобина. В результате несбалансированного образования глобиновых цепей образуются тетрамеры Hb, состоящие из одинаковых протомеров. Это приводит к нарушению основной функции Hb - транспорту О2 к тканям. Нарушение эритропоэза и ускоренный гемолиз Er и клеток-предшественников при талассемиях приводит к анемии.
При β-талассемии не синтезируются β-цепи гемоглобина. Это вызывает образование нестабильных тетрамеров, содержащих только α-цепи. При этом заболевании в костном мозге из-за преципитации нестабильных α-цепей усиливается разрушение эритробластов, а ускорение разрушения Er в циркулирующей крови приводит к внутрисосудистому гемолизу. Как известно, для образования фетального гемоглобина β -цепи не требуются, поэтому клинически β-талассемия не проявляется до рождения, после чего происходит переключение синтеза HbF на НBА.
В случае α-талассемии недостаток образования α-глобиновых цепей приводит к нарушению образования HbF у плода. Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры, называемые гемоглобином Барта. Этот гемоглобин при физиологических условиях имеет повышенное сродство к О2 и не проявляет кооперативных взаимодействий между протомерами. В результате гемоглобин Барта не обеспечивает развивающийся плод необходимым количеством О2, что приводит к тяжёлой гипоксии. При α-талассемии отмечают высокий процент внутриутробной гибели плода. Выжившие новорождённые при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или НbН, который, подобно гемоглобину Барта, имеет слишком высокое сродство к О2, менее стабилен, чем НbА и быстро разрушается. Это ведёт к развитию у больных тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.
Наследственный сфероцитоз. Причиной этой патологии чаще всего является дефект белков цитоскелета Er - спектрина или анкирина, которые обеспечивают поддержание двояковогнутой формы клетки и эластичности мембраны. Er приобретают шарообразную форму, что приводит к уменьшению площади их поверхности и снижению скорости газообмена. Потеря эластичности клеточной мембраны приводит к повышению хрупкости и травматичности клеток и, как следствие, к ускорению их разрушения в сосудистом русле и селезёнке. Заболевание сопровождается анемией и желтухой. Удаление селезёнки (спленэктомия) при наследственном сфероцитозе улучшает состояние больных, так как предотвращает разрушение сфероцитов в селезёнке.
Мегалобластная (макроцитарная) анемия развивается при дефиците фолиевой кислоты или витамина В12.
Фолиевая кислота в виде кофермента (Н4-фолата) участвует в синтезе нуклеотидов. При ее недостатке наблюдается снижение скорости синтеза ДНК в быстро делящихся клетках (ретикулоцитах). Клетки дольше пребывают в интерфазе, синтезируя Hb, и становятся крупнее, реже делятся, и количество Er снижается, а крупные мегалобласты быстрее разрушаются. Всё это в конечном итоге приводит к развитию анемии.
При недостатке в организме витамина В12 (участвует в переносе метильной группы с N5-метил-Н4-фолата на гомоцистеин с образованием метионина и Н4-фолата), наблюдается накопление N5-метил-Н4-фолата в клетках. Дефицит Н4-фолата приводит к нарушению деления клеток и развитию анемии.