СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Секвестранты желчных кислот, первоначально предложенные для устранения кожного зуда при обструктивных заболеваниях печени, представляют собой гидрохлориды анионообменных смол:

• КОЛЕСТИРАМИН (КОЛЕСТРОЛ)

* КОЛЕСТИПОЛ (КОЛЕСТИД)

Колестирамин -основание, сополимер стирола и дивинилбензо-ла. содержит четвертичные аммонийные группы. Колестипол -сопо­лимер диэтилентриамина и 1-хлоро-2.3-эпоксипропана с вторичными и третичными аммонийными группами. Оба препарата не растворимы в воде, но чрезвычайно гигроскопичны.

Механизм действия секвестрангов желчных кислот

Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, за­меняя свои анионы хлора на анионы желчных кислот. Прерывают эн-терогепатическую циркуляцию желчных кислот (как известно. 97%их количества участвует в энтерогепатической циркуляции).

Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метабо­лическими изменениями в печени:

• Увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;

• Возрастает количество рецепторов ЛПНП;

• Происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоД с усиле­нием синтеза холестерина;

• Повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в со­ставе ЛПОНП.

Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание холестери­на в ЛПНП на 10-35%с максимальным эффектом через 2недели те­рапии, увеличивают количество холестерина в ЛПВП на 5%.На фоне лечения концентрация триглицеридов вначале умеренно возрастает. но через несколько недель возвращается к норме (табл. 48.5).

При комбинированном применении секвестрантов со статинами уровень холестерина в ЛПНП падает дополнительно на 20-25%.при сочетании с кислотой никотиновой этот показатель уменьшается на40-60%.

Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе. устраняют диарею, вызываемую избытком желчных кислот при луче­вой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни Крона.

Препараты как смолы не всасываются в кровь из кишечника и не оказывают резорбтивное действие.

Секвестранты желчных кислот назначают при гиперлипидемии фе­нотипов НА и ИВ, рефракторной к диетическим мероприятиям в тече­ние нескольких месяцев, а также для ликвидации кожного зуда у боль­ных с частичной обструкцией желчевыводящего протока. Эти гиполи-пидемические средства снижали летальность от ишемической болез­ни сердца на 24%,частоту нефатальных инфарктов миокарда -на 19%.

Препараты в форме порошка (колестирамин) и гранул (колестипол) принимают внутрь либо после разведения в воде или соке, либо вместе с сочными фруктами.Секвестранты желчных кислот не эффективны при очень высоком уровне холестерина в крови, семейной гомозиготной дисбеталипопротеинемии, когда у больных не функционируют рецепторы ЛПНП (фе­нотип III), а также при полной обструкции желчевыводящего протока.

Побочное действие секвестрантов желчных кислот -запор, пептическая язва, метеоризм, изжога, рвота, икота, стеаторея (повышенное содержание нейтрального жира в кале), гипертрансаминаземия, об­разование камней в желчевыводящих путях, холецистит, гиповитами­ноз К с кровотечением, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение, увеит.

Секвестранты желчных кислот адсорбируют в просвете кишечника многие лекарственные средства, принятые внутрь (другие препараты назначают за 1час до или через 4часа после приема секвестрантов);

нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов Д. D. Е и К.

Секвестранты желчных кислот противопоказаны при высокой ги-пертриглицеридемии и индивидуальной непереносимости.

КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ

КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ (НИАЦИН) применяют как гиполипидемическое средство с 1955г. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту -водорастворимый витамин В₆или РР, участвующий в синтезе никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидаде-ниндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта.

Механизм действия кислоты никотиновой

Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:

• Ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку сво­бодных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный син­тез триглицеридов и ЛПОНП;

• Увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопроте-иновой липазы;

• Снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники -ЛПОНП;

• Повышает уровень ЛПВП, задерживая элиминацию аполипопротеи-

на A-I по рецепторному пути в печени.

Кислота никотиновая в дозах 3-6г/день уменьшает количество хо­лестерина в ЛПНП на 15-25%через 3-5недель терапии, снижает уро­вень триглицеридов в ЛПОНП на 20-80%спустя 1-4дня, повышает содержание холестерина в ЛПВП на 10-20%,предотвращает появле­ние липопротеина (а) (табл. 48.5).

В сочетании с секвестрантами желчных кислот кислота никотино­вая снижает содержание холестерина в ЛПНП на 40-60%,комбинация кислоты никотиновой в малой дозе (2г/день), статинов и секвестран­тов желчных кислот уменьшает данный показатель на 70%.

Кислота никотиновая хорошо всасывается из кишечника, 20%ее дозы связано с белками плазмы. Выводится в неизмененном виде поч­ками с периодом полуэлиминации 45минут. Кумуляция кислоты нико­тиновой возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.

Кислоту никотиновую назначают при гиперхолестеринемии в соче­тании с гипертриглицеридемией (фенотип ИВ) и изолированной ги-пертриглицеридемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных формах с пролонгированным действи­ем -НИКОБИД ТЕМПУЛЕС (микрокапсулированные таблетки с быст­рым и медленным высвобождением). СЛОНИАЦИН (соединение кис­лоты никотиновой с полигелем), ЭНДУРАЦИН (матрицы из тропичес­кого воска, содержащие кислоту никотиновую).

Препараты кислоты никотиновой снижали летальность от ишеми-ческой болезни сердца на 12%и общую летальность -на 11%.

Только 54%больных переносят кислоту никотиновую в дозе боль­ше 4,5г/день, так как она вызывает побочные реакции -преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие осво­бождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70-80%пациентов), головную боль, аритмию (в том числе мерцательную), затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные про­блемы, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является пора­жение печени (рост активности трансаминаз, желтуха, печеночная не­достаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия. Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический кол­лапс.

Кислота никотиновая противопоказана при кровотечении в анам­незе, тяжелой артериальной гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, индивидуальной не­переносимости, беременности и кормлении грудным молоком.