Phatase 4. PFKFB4 является членом семьи
бифункциональная 6-фосфофрукто-2-киназа: фруктоза-
Ферменты 2,6-бифосфатазы, которые катализируют оба
синтез и деградация фруктозы-2,6-
бисфосфат с использованием независимых каталитических доменов.
PFKFB4 использует свою киназную активность для синтеза фруктозы
2,6-бисфосфат из фруктозо-6-фосфата и АТФ
и его фосфатазная активность для гидролиза фруктозы-
2,6-бисфосфат в фруктозо-6-фосфат и
неорганический фосфат 81. Основанная на киноме РНК-
скрининг определил, что PFKFB4 требуется для
активация стероидного рецептора ко-активатор белка 3
(SRC3; также известный как NCOA3), который регулирует ER.
SRC3 является ко-активатором транскрипции, который содержит несколько
Домены, взаимодействующие с рецептором ядра, и внутренние
НАТ деятельность. Следует отметить, что PFKFB4 функционирует как белок
киназа и фосфорилирует SRC3 на S857. Это фос-
Форилирование увеличивает взаимодействие между SRC3
и транскрипционный фактор ATF4 на промоторах гена
увеличить экспрессию генов метаболических ферментов, таких как
в качестве транскетолазы - AMP-деаминаза 1 (AMPD1) и ксан-
тин-дегидрогеназа / оксидаза (XDH), тем самым стимулируя
поток глюкозы в направлении пентозофосфатного пути
и синтез пурина. Экспрессия SRC3-S857A
мутантный рост опухоли молочной железы и метастазирование легкого
Tasis у мышей. Кроме того, PFKFB4 и фосфорил-
повышенные уровни SRC3 повышаются в ER-позитивных опухолях,
и их выражение коррелирует с плохой выживаемостью
пациенты с основным подтипом рака молочной железы 81,
Эти результаты показывают, что PFKFB4, как другой
пример гликолитического фермента, кроме PKM2, действует
в качестве протеинкиназы для регуляции экспрессии генов, и
|
|
тем самым рост опухоли путем прямого фосфорилирования
ко-активатор транскрипции SRC3.
Комплекс α-кетоглутаратдегидрогеназы. гистон
сукцинилирование лизина - недавно идентифицированный гистон
часто встречающееся ацилирование 82, 83. Однако
механизм, лежащий в основе гистона лизина сукцинил-
и его функциональные последствия неизвестны.
Недавнее сообщение продемонстрировало, что сукцинилирование гистонов
регулируется комплексом α-KGDH, который
в составе 2-оксоглутаратдегидрогеназы, митохон-
дриал (OGDH), дигидролипоамид сукцинилтрансфераза
компонент комплекса 2-оксоглутаратдегидрогеназы
(DLST) и дигидролипоамиддегидрогеназа (DLD)
и известно, что катализирует превращение α-KG в
сукцинил-КоА в митохондриях 84, При глиобластоме
клетки, часть α-KGDH распределяется в ядре
таким образом, который требует присутствия NLS в
DLST. В ядре α-KGDH взаимодействует с
тона ацетилтрансферазы KAT2A на промоторах гена и
локально поставляет сукцинил-КоА, который затем связывается
КАТ2А с высоким сродством. Кристаллическая структура
каталитического домена KAT2A в комплексе с
сукцинил-КоА демонстрирует, что сукцинил-КоА связывает
до глубокой расщелины KAT2A с сукцинильной частью
указывая на конец гибкой петли 3, которая
принимает различные структурные конформации в сукцинил-
Связанные с КоА формы против связанных с ацетил-КоА форм. Y645 в
эта петля образует водородные связи с сукцинил-КоА
и играет важную роль в избирательном связывании
КАТ2А в сукцинил-КоА над ацетил-КоА. Высота
аффинность связывания сукцинил-КоА для KAT2A и
|
|
высокая концентрация локального сукцинил-КоА
с помощью KAT2A-ассоциированного комплекса α-KGDH облегчают
сукцинилирование гистонов на K79 в промоторных областях
более 7000 генов, несмотря на низкую концентрацию
сукцинил-КоА в ядре. Ингибирование ядерной
вход комплекса α- KGDH или экспрессия
Мутант KAT2A с низкой аффинностью связывания с сукцинил-
CoA (KAT2AY645A) снижает экспрессию генов и
ингибирует пролиферацию опухолевых клеток и рост глиомы в
мыши 84. Эти результаты показали, что местное поколение
сукцинил-КоА с помощью ядерного комплекса α-KGDH
с сукцинилтрансферазной активностью KAT2A (рис. 1)
играет инструментальную роль в сукцинилировании гистонов, которое
оказывает большое влияние на экспрессию генов, особенно в
контекст рака, способствующий пролиферации опухолевых клеток
и развитие опухоли.
Фумаразы. Фумараза катализирует обратимую гидратацию
и обезвоживание фумарата до малата в ТСА
цикл, чтобы облегчить переходный этап в производстве
энергии в виде редуцированной НАД (NADH). В
цитозоль, фумараза метаболизирует фумарат, который
побочный продукт цикла мочевины и аминокислоты
olism85, Фумараза транслоцируется из цитозоля в
ядро при ионизирующем излучении ДНК
повреждение 86, В ядре ДНКа-зависимая протеинкиназа
(ДНК-ПК) фосфорилирует фумаразу и способствует
его связывание с гистона H2A.Z. Это приводит к обогащению
фумаразы при индуцированном облучением двухцепочечном
разделить регионы и последующий локализованный фумарат
производство. Местно накапливаемый ингибитор фумарата
|
|
его α-KG-зависимая лизин-специфическая деметилаза 2B
(KDM2B) активность гистон-деметилазы и увеличивает
диметилирование гистона H3K36 и накопление
комплекс ДНК-ПК в областях повреждения ДНК для
последовательный негомологичный конец ДНК (NHEJ) восстановление ДНК
и выживание клеток85 (рис. 2б). Процент дефицита фумаразы
частички онкогенеза частично вследствие нарушения
Ремонт ДНК и накопление мутаций 86, биаллельной
инактивация гена FH, приводящая к накоплению
фумарат, вызывает наследственный лейомиоматоз и
карцинома почек. Накопленный фумарат также
усиливает экспрессию генов, участвующих в
Дант ответ, вызывая сукцинилирование Кельч, как
ECH-ассоциированный белок 1 (KEAP1). Это сукцинил
действие отменяет способность KEAP1 подавлять NRF2
(ядерный фактор, связанный с эритроидным фактором 2), который
активирует NRF2-опосредованный антиоксидантный ответ
путь87, 88. Эти исследования подчеркивают инструментальную
роль фумаразы в содействии восстановлению облучения
индуцированное повреждение ДНК и в регуляции антиоксиданта
ответ, которые процессы часто нерегулируемые
во время онкогенеза.
Хроматин-ассоциированная фумараза также напрямую
участвует в транскрипции генов. Под глюкозой
депривация, фумараза фосфорилируется с помощью AMP-
активированная протеинкиназа (AMPK) на S75. Фос-
Форилированная фумараза связывается с фактором транскрипции
ATF2 и транслоцируется в регулируемый ATF2 ген
мотер регионов. Там, фумараз-катализируемый фумарат
ингибирует лизин-специфическую деметилазу 2А (KDM2A),
тем самым способствуя гистону H3K36me2 и экспрессии
генов, опосредующих остановку роста клеток 89, В отличие от
в условиях, достаточных для глюкозы, S75 фума-
R O является O - GlcNAcylated с помощью OGT, что приводит к
экспрессия гена, регулируемого ATF2. Уровни
O - GlcNAcylation фумаразы выше в пан-
клетки рака кишечника, чем у поджелудочной железы здорового человека
эпителиальные клетки протоков желудка и, в значительной степени, эти
опухолевые клетки проявляют устойчивость к депривации глюкозы-
индуцированное увеличение фосфорилирования фумаразы.
Последовательно уровни фумаразы S75 фосфорила-
Эти показатели обратно коррелируют с уровнями экспрессии OGT.
и с плохим прогнозом у пациентов с поджелудочной железой
рак 89. Эти результаты обнаружили инструментальный
Механизм, лежащий в основе регуляции транскрипции
фумараза и связь между нарушением активности OGT
и преимущество роста раковых клеток, подверженных
дефицит глюкозы.
Фруктоза-1,6-бисфосфатаза 1. FBP1 катализирует
гидролиз фруктозы 1,6-бисфосфата до фруктозы
6-фосфат в присутствии двухвалентных катионов, действующих
как ограничивающий скорость фермент в глюконеогенезе 90. Сковорода-
метаболическое профилирование и анализ метаболического генного набора
показали, что истощение FBP1 в результате потери
Локусы FBP1 на хромосоме 9q22 встречаются равномерно
в 600 случаях светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC),
самая распространенная форма рака почки, но не
встречаются в нормальной почечной ткани, и этот низкий FBP1
экспрессия сильно коррелирует с запущенной опухолью
стадия и плохой прогноз 90. Как супрессор опухолей,
FBP1 ингибирует гликолитический поток в зависимости от его каталитического
активность, тем самым ограничивая энергоснабжение и рост клеток.
Примечательно, что в клетках ccRCC с мутацией фон Гиппеля- Линдау
в более чем 90% случаев ccRCC, FBP1
также присутствует в ядре и ингибирует ядерный
функция HIF1α и HIF2α (также известный как EPAS1)
через прямое взаимодействие HIF с HIF-ингибирующим
домен FBP1. Это торможение приводит к дальнейшему
ингибирование гликолиза, пентозофосфатного пути
и последующей клеточной пролиферации. Эти эффекты происходят
способом, независимым от каталитической активности FBP1 90,
Таким образом, FBP1 проявляет двойную опухоль-супрессивную функцию
в ccRCC через ферментативные и неферментативные
деятельность, причем последняя зависит от ядерной
локализация FBP1.