ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКИХ TLRS И ИЛ-1RS

Эпидемиологические генетические исследования инфекционных болезней оценивают влияние генетических колебаний устойчивости или предрасположенности к инфекционным заболеваниям или тяжести этих заболеваний на уровне населения (популяции) (85). Это как правило, популяционные исследования, ориентированные на относительно распространенные инфекционные заболевания. Эта область также известна, как сложная (комплексная) генетика инфекционных заболеваний, потому что обычно предполагается, что восприимчивость к распространенным инфекционным болезням, проявляется в сложном наследовании, которое часто интерпретируется как полигенное наследование (168, 169). Как уже говорилось выше, основополагающее открытие в этой области произошло в 1954 году: способность аллеля HbS защищать от тяжелых формы малярии (101, 170). Эта ассоциативное исследование, сосредоточенное на гене кандидате, сопровождалось другими исследованиями, многие из которых были менее успешными. Самым достоверным достижением в этой области, вероятно, является открытие более низкого риска тяжелой малярии у носителей различных эритроцитов (эритроцитов с различными особенностями), в том числе серповидноклеточная анемия, талассемия, пируваткиназа дефицит и дефицит (нет согласования по падежам) G6PD (103, 171). От 1996, первое общегеномное исследование, нанесли на карту локус для восприимчивости к шистосоме инфекция Мэнсони (нет согласования) (172), повышающая вероятность существования основных генов инфекционных заболеваний в популяции (обсуждали на паре) (85). Другие геномные исследования сцепления, картирующие основные локусы, для таких заболеваний, как проказа (173) и туберкулез (174, 175) (где сказуемое?). При проказе, LD картировании две основные связанные области на хромосомах 6q и 6p привели (области привести к выявлению не могли) к выявлению общих варианты риска в PARK2 / PACRG (176) и LTA (177) генов соответственно. Тем не менее, это было только в 2007 году было проведено первое исследование инфекционной болезни в рамках всей геномной ассоциации (см. презентацию) (GWA) было сообщено, в форме расследования (?) генетического контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 (178). В этом контексте мы рассмотрим здесь наиболее значимые исследования генов-кандидатов и генома в целом, которые были основаны на ассоциации (в отличие от сцепления), благодаря которым можно понять роль TLRs, цитокинов IL-1, IL-1R, и молекулы (нет согласования) в их основном пути передачи сигналов TIR, включая TIR-содержащие адаптеры, в развитие инфекционных заболеваний (таблица 1).

Возможная роль генетических вариантов членов семей IL-1 и IL-1R изучалась в основном на иммуноопосредованных и воспалительных заболеваниях, таких как артрит, системные красная волчанка (их несколько что ли, волчанок-то?), астма и атопический дерматит, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях (43, 45, 46). Относительно мало исследований изучали (в русском языке исследования ничего не изучают; строительство ведь не строит; нужно неопределённо-лично – «изучалось») роль таких вариантов в инфекционных заболеваниях человека, хотя было показано, что IL-1 играет важную роль в иммунитете к различным патогенам у мышей (45, 74). У людей многие исследования ассоциации изучали роль вариантов IL1B, кодирующего ген IL-1β при хроническом атрофическом гастрите и раке желудка, связанных с Helicobacter pylori (таблица 1). Ранее было показано, что IL-1β активируется в присутствии H. pylori и играет важную роль в инициации и усилении воспалительного ответа на эту инфекцию и может быть мощным ингибитором секреции желудочной кислоты (179-181). Три двуаллельных полиморфизма в IL1B, состоящих из базовых переходов C-T-T (см. презентацию), в положениях -511, -31 и +3953 относительно сайт (в Р.п.) начала транскрипции, были широко проверены в ассоциативных (ассоциативный – это другое; см. презентацию) исследованиях. IL1B-511 и IL1B-31 SNP находятся в почти идеальном LD, и редкие аллели этих SNPs связаны с более высокими уровнями продукции IL-1β in vitro (182) и in vivo (183). Первое исследование, проведенное на двух образцах шотландской и польской популяциях, показало, что субъекты, несущие редкий аллель как SNP IL1B-511, так и IL1B-31 (не хватает слова типа «несущий») имели более высокий риск гипохлоргидрии желудка в наличие (хеликобактер не продаётся!) H. pylori (предраковая патология) и рака желудка (184). Эта связь была впоследствии подтверждена несколькими другими группами (исследователей на) населения европейского, латиноамериканского и азиатского происхождения (185–189), хотя сообщалось о некоторых несоответствиях, которые могут быть объяснены эффектами взаимодействия между популяционно-специфическим генетическим фоном, факторами окружающей среды (например, диета) и / или микробными штаммами (179). В соответствии с этой точкой зрения, два исследования сообщили (сообщать исследования также не могут) о комбинированном эффекте этих провоспалительных генотипов IL1B и H. Pylori факторы вирулентности (нет согласования), предполагающие возможное взаимодействие между хозяином и бактерией в развитие рака желудка (188, 190). Дополнительные доказательства роли IL-1 в этих вредных желудочных эффектах происходят из недавнего описания трансгенных мышей с нацеленным перепроизводством IL-1β в желудке; у мышей развился тяжелый гастрит, дисплазия, и аденокарциномы, которые можно предотвратить путем инфузии антагониста рецептора IL-1 (191). Эти данные свидетельствуют о том, что провоспалительные генотипы IL1B, приводящие к интенсивной продукции IL-1β в ответ на желудочную инфекцию H. pylori, могут усугубить повреждение слизистой оболочки и увеличить риск атрофического гастрита и рака желудка. Туберкулез также часто исследовали на предмет связи с генетическими вариантами генов семейства IL-1, но эти ассоциации исследования не дали четких выводов. Слабая связь между туберкулезом (легочным или внелегочным) и SN1 IL1B +3953 была найдена в трех независимых исследованиях на индийском языке гуджарати (в сочетании с вариантом ген IL1RA) (192), колумбийский (193) и Афро-американских (194) пациентов, хотя размеры выборки были небольшими, и эта связь была не найдена в большей когорте из амбоджи (195).

MAL, который требуется для MyD88- зависимые ответы на TLR2 и TLR4 (Рисунок 2), является единственным TIR-содержащим адаптером, исследованным в ассоциативных исследованиях инфекционных заболеваний. Одно в исследовании рассматривалась роль нескольких SNP MAL при различных инфекционных заболеваниях и сообщаемая роль несинонимичного варианта C539T (S180L) в защите от инвазивного пневмококкового заболевания (ИПД), бактериемия, малярия и туберкулез (Таблица 1) (196). Частота редкого защитного аллеля составляла приблизительно 2–3% у субъектов из Западной и Восточной Африки и Вьетнама, и защитный эффект наблюдался у гетерозигот (гомозигот этой группы населения (кое-что пропустили)). Частота аллеля была выше в Великобритании (∼16%), и, хотя у гетерозигот снова наблюдался защитный эффект, тенденция к отрицательному эффекту наблюдается у субъектов, гомозиготных по редким вариантам аллеля. Это было интерпретировано как эффект преимущества гетерозигот по варианту S180L, который, как было показано, является древним в Западно-Евразийском регионе. Тем не менее, селективное преимущество, обеспечиваемое этой мутацией, если действительно на самом деле есть один, должно быть, был (преимущество был?) слабым и древний (другой падеж), потому что популяционная генетика не предоставила никаких убедительных доказательств, подтверждающих роль естественного отбор в распределении этой мутации (197). Кроме того, два дополнительных исследования не смогли воспроизвести этот защитный эффект в больших выборках больных туберкулезом из России, Ганы и Индонезии (198) или в различных образцах (человечий фарш что ли?) больных малярией, сепсисом и проказой из Германии, Бангладеш и Турции (199). Другое предыдущее исследование также не смогло обнаружить защитный эффект вариации S180L у больных туберкулезом из Вьетнама (200). В целом нет убедительных доказательств преимущества гетерозигот, связанных с вариантом S180L, еще не получены (кто?), и комбинация (смешивание) образцов пациентов (выборок) с (такими разными) инфекционными заболеваниями разные, так (убрать) как туберкулез и малярия не могут (не может (смешивание)) быть оптимальной стратегией для изучения генетической основы из этих болезней. Возможно, что эти заболевания имеют сходную генетическую этиологию, но пути (envolved не перевели) могут иметь разные последствия при различных заболеваниях (например, сильный воспалительный ответ может быть полезен при туберкулезе и вреден при церебральной малярии, или наоборот).

Какую роль играют варианты TLR у человека при инфекционных заболеваниях? TLR1 образует гетеродимер с TLR2 для распознавания микробных триацетилированных липопротеинов (34) и опосредует клетки активации микобактериям лепры (что?) (201). Это обнаружение привело к нескольким исследованиям, изучающим роль вариантов TLR1 и TLR2 в проказе. Для TLR1 были получены основные результаты с несинонимичным SNP T1805G (I602S) (Таблица 1). Субъекты, которые были гомозиготны по GG (SS) по этому SNP, имели нарушенный TLR1 ответ в нескольких экспериментальных системах in vitro (143, 155–157) и нарушение экспрессии TLR1 на поверхности моноцитов, что свидетельствует о дефекте транспорта TLR1 (156). Изучение ассоциации этого полиморфизма с Проказа также было проведено на небольшой турецкой выборке из 57 больных проказой и 90 контрольных, а также гомозиготных по ГГ (СС) (частота 24% в контрольной популяции) найден защищенным от проказы (бессмыслица). Авторы предположили, что М. leprae может подорвать систему TLR в механизме уклонения от иммунитета (156). Эта ассоциация еще не была воспроизведена, но исследование в непальской популяции сообщили, что больные проказой, которые были TG (IS) гетерозиготными или GG (SS) гомозиготными при этом SNP, были защищены от реакций проказы (см. презентацию) - острых эпизодов иммунологически опосредованного воспаления, возникающих во время течение болезни (157). Частота аллеля TLR1-1805G (602S) значительно варьируется между популяциями и является самым высоким (частота?) в европейской популяции (до 75%), с этот аллель имеет более низкую частоту у представителей турецкого (∼43%), африканского (∼25%), непальское (Р.п.) (%7%) и вьетнамское (Р.п.) (∼1%) происхождение (Р.п.) (155–157, 202). В большой выборке из Бангладеш (деревня Бангладеши?), частота TLR1-1805G (602S) аллеля составляла ∼5%, и этот аллель не был установлен, что они связывают с проказой или проказой, тогда как эти два фенотипа были слабо связаны с другим несинонимичным SNP TLR1-A743G (N248S) (whaaaaat?) (203). Одно исследование также сообщило об ассоциации некоторых вариантов TLR2 с реакциями обращения проказы (см. презентацию) в эфиопской популяции (204). Вариант TLR2 C2029T (R677W), который был ассоциирован с лепроматозной проказой в Корее (205), был впоследствии анонимным (?), показано, что это ненастоящий полиморфизм TLR2 (не является истинным этиологическим фактором)(206, 207).

TLR2 и TLR1 действуют вместе, чтобы опосредовать ответы на микобактерии туберкулеза (34, 208), и роль вариантов в соответствующих генах в предрасположенности к туберкулезу была исследована (а можно не в стиле магистра Йоды?). Большинство исследований было сосредоточено на вариантах TLR2, и пока сообщалось только о слабых и нереплицированных ассоциациях (Таблица 1). Несиномимный (кто такие синомимы?) вариант TLR2-G2258A (R753Q), о котором сообщалось, (что он) увеличивает риск туберкулеза в небольшой турецкой выборке (209), не ассоциировался с туберкулезом в европейских или испаноговорящих образцах (говорящие образцы???) (202) и почти полностью отсутствовал в африканских и азиатских популяциях (202, 210-212). Другая зарегистрированная связь между туберкулезом и интронным микросателлитом TLR2 была обнаружена в корейской популяции (212), но не была воспроизведена в китайской популяции (210). Исследование во Вьетнаме сообщило о связи между синонимичным вариантом TLR2-T597C (N199N) и менингеальным туберкулезом, вызванным штаммом Восточная Азия (восточно-азиатским) / Пекин (213), но эта связь еще не подтверждена. В другом исследовании была исследована роль вариантов в нескольких TLR посредством полного секвенирования экзонов для TLR1, TLR2, TLR4, TLR6 и TLR10 (TLR4 и TLR6 также участвуют в распознавании микобактериальных антигенов, и TLR1, TLR6 и TLR10 локализованы. в одном генном кластере) в трех образцах, (полученных от) больных туберкулезом и в контрольной группе афроамериканского, европейского и латиноамериканского происхождения (202). Никакой связи с полиморфизмом TLR2 не было обнаружено, но авторы сообщили о избытке (преобладании) редких несинонимичных вариантов кластера TLR10-TLR1-TLR6 у афроамериканских больных туберкулезом. Кроме того, было обнаружено, что афроамериканские пациенты, гомозиготные по общему аллелю TLR1-1805T (602I), имели более высокий риск туберкулеза, а аллель 1805T находился в LD с аллелем 743G (248S) несинонимичного SNP TLR1-A743G [ паттерн LD отличался от такового в бангладешской выборке (203)] и с другим несинонимным SNP TLR6 (S249P). Тем не менее, недавнее исследование, изучающее роль нескольких SNP, мечущих (???) TLR1 (включая N248S) и TLR6 (включая S249P) в образцах афроамериканского, кавказского (см. презентацию) и африканского (Гвинея-Бисау) происхождения, не выявило связи туберкулеза с полиморфизмами TLR1 или TLR6, тогда как наблюдалась связь с другим вариантом TLR2 (214). Наконец, кластер из четырех SNP TLR8 (включая несинонимичный вариант, влияющий на изоформу TLR8) был связан с туберкулезом легких у пациентов мужского пола из Индонезии и России (215). Этот интересный результат заслуживает дальнейшего изучения, так как TLR8 находится на Х-хромосоме, а туберкулез легких чаще встречается у мужчин, чем у женщин (216). Сообщалось, что варианты некоторых генов TLR, таких как TLR4 (217), также были вовлечены в туберкулез в некоторых исследованиях (обзор в 218, 219), но эти результаты еще предстоит воспроизвести. В целом, роль вариантов TLR (с возможным взаимодействием между несколькими TLR, такими как TLR1 и TLR2) в двух основных микобактериальных заболеваниях, лепре и туберкулезе, остается неясной. Требуются дальнейшие исследования.

TLR не только распознает микобактериальные продукты, но также участвует в распознавании широкого спектра молекул бактерий, грибов, паразитов и вирусов (34). В нескольких ассоциативных исследованиях изучалась роль вариантов TLR2 при различных инфекциях, но эти исследования не дали четких выводов. Больше всего внимания уделялось несинонимному SNP G2258A (R753Q), выявленному в исследованиях по туберкулезу (таблица 1), так как вариация 753Q снижает способность TLR2 реагировать на бактериальные пептиды in vitro (220, 221). Возможно, одна из самых интересных ассоциаций с этим полиморфизмом наблюдалась при инфекциях Borrelia burgdorferi, с вариантом TLR2-2258A (753Q), обладающим защитным эффектом от поздней стадии болезни Лайма у европейских субъектов (индивидов) (221), хотя это единственное исследование на сегодняшний день, которое изучало роль вариантов TLR2 в болезни Лайма. Это говорит о том, что снижение сигнализации через TLR2 может защитить от поздних клинических проявлений инфекций Borrelia, которые могут быть по крайней мере частично результатом воспаления. Однако в другом исследовании 75 пациентов с инфекцией Salmonella enteritidis вариант 753Q был связан с более высоким риском острого реактивного артрита после инфицирования (222). Наконец, потенциально вредный эффект варианта TLR2-753Q, связанный с септическим шоком при грамположительных инфекциях, особенно вызванных золотистым стафилококком (220), не был подтвержден в более крупном исследовании (223).

TLR4 является ключевым рецептором для компонента LPS грамотрицательных бактерий, а также участвует в распознавании структур от микобактерий, грибов и малярийных паразитов. Ген TLR4 имеет два основных несинонимичных SNP, A896G (D299G) и C1196T (T399I), которые находятся в сильных LD в европейских популяциях, но не в африканских популяциях и почти отсутствуют в азиатских популяциях (197). Исследования этих SNP были сосредоточены на гетерозиготных субъектах, так как было найдено несколько субъектов, гомозиготных по редкому аллелю. Противоречивые результаты были получены в отношении функционального воздействия этих вариантов, при этом некоторые исследования in vivo показали, что эти варианты TLR4 связаны с гипореактивностью к вдыхаемому LPS у человека (224, 225), тогда как большинство исследований in vitro показали, что клетки от индивидуумов гетерозиготные (гетерозиготных индивидуумов). для аллеля 896G (299G) отвечают на LPS способом, подобным клеткам от субъектов, гомозиготных по аллелю дикого типа (226–229). Несколько ассоциативных исследований, изучающих роль этих вариантов TLR4 при различных инфекционных заболеваниях, пока не дают убедительных результатов (Таблица 1), либо потому, что они дали противоречивые результаты, как в случае сепсиса (230-233) и респираторной синцитиальной вирусной инфекции (227, 234) или потому что они были основаны на одном исследовании, как для тяжелой малярии (235) или болезни легионеров (236). При менингококковом менингите вариант 299G ассоциировался с летальным исходом, особенно у маленьких детей (<до 2 лет) (237), в то время как никакого эффекта этого варианта не наблюдалось при рассмотрении общих выборок детей и / или взрослых (238–240). Интересное исследование, основанное на систематическом секвенировании кодирующих областей TLR4 в выборке пациентов с менингококковым сепсисом (<до 18 лет), также не выявило связи заболевания с вариантом 299G (и 399I), но в этом исследовании сообщалось о избытке некоторых других редких гетерозиготные миссенс-мутации (нет согласования) TLR4 у этих пациентов и тенденция (предложный падеж) к более тесной связи с подгруппой умерших пациентов (таблица 1) (241). Наконец, интересное исследование сообщило, что инвазивный аспергиллез у реципиентов аллогенных трансплантатов стволовых клеток был связан с гаплотипом TLR4-896G-1196T (299G-399I) донорских клеток (когда донор не был связан с пациентом), но не с этим получателя (аналогичным гаплотипом реципиента) (242). Это открытие еще не подтверждено, но оно согласуется с другим исследованием, в котором сообщается о связи варианта TLR4-299G с хроническим полостным аспергиллезом легких (243). Механизм, лежащий в основе этой ассоциации, остается неясным, так как лиганд из Aspergillus fumigatus еще не идентифицирован. Таким образом, TLR4 может оказывать косвенный эффект, изменяя бактериальную флору, колонизирующую этих пациентов, таким образом влияя на колонизацию грибов и иммунитет к грибам (244).

Таблица 1 Резюме основных исследований ассоциации между инфекционными заболеваниями и распространенными вариантами генов, связанных с TLR- и IL-1R

* В таблице представлены только ассоциации, исследованные как минимум в двух независимых исследованиях.