Карбамазепин в лечении фокальных эпилепсий
По сложившимся еще в 60–70–е годы стандартам, препаратом первого выбора при симптоматических фокальных эпилепсиях является карбамазепин. Фокальные эпилепсии составляют более половины всех эпилепсий. Как известно, наибольшее число случаев падает на детский возраст и пожилых пациентов. В возрасте 55–95 лет фокальные эпилепсии составляют 79% от всех эпилепсий у мужчин и 64% у женщин, причем все случаи – симптоматические [11]. Таким образом, карбамазепин является главным препаратом в лечении фокальных эпилепсий у лиц старшего возраста.
В возрасте до 15 лет фокальные эпилепсии составляют 58%. Структура фокальных эпилепсий детского возраста выглядит следующим образом: идиопатические – 38%, симптоматические – 19% и предположительно симптоматические – 43% [13]. Таким образом, если при симптоматических эпилепсиях в детской подгруппе препаратом выбора оказывается также карбамазепин, то при некоторых идиопатических эпилепсиях карбамазепин оказывается неэффективным или даже может вызвать утяжеление симптоматики, так что его применение в детской подгруппе должно быть точно выверено.
Первой разработанной еще в 1957 г. и представляющей до настоящего времени основу лечения фокальной симптоматической эпилепсии формой карбамазепина является карбамазепин, составляя в развитых странах от 15 до 55% всех назначаемых противосудорожных препаратов. В настоящее время он выпускается в пролонгированной форме (карбамазепин ретард), Карбамазепин в форме жевательных таблеток, карбамазепин сироп. Последние две формы отличаются тем, что позволяют быстро получить высокую концентрацию в плазме крови, а карбамазепин сироп, помимо удобства лечения маленьких детей в случае необходимости может вводиться через назогастральный зонд или даже ректально (в частности, при нарушенной функции глотания или в эпилептическом статусе). Карбамазепин ретард является оптимальной формой для долгосрочного (а другого не бывает) лечения эпилепсии, поскольку обеспечивает контролированное высвобождение действующего вещества и, следовательно, поддержание стабильной концентрации препарата в плазме крови. Кроме того, он позволяет иногда ограничиться двумя и даже одним приемом препарата в сутки [6].
Показания к применению карабамазепина при фокальных эпилепсиях приведены в таблице 3.
Алгоритм лечения фокальной эпилепсии Карбамазепином представлен на рисунке 1. Этот алгоритм требует дополнительных пояснений.
Рис. 1. Алгоритм лечения фокальных эпилепсий карбамазепином
1) Исследование ЭЭГ является важным компонентом выбора карбамазепина. Карбамазепин, высоко эффективный при значительной части симптоматических фокальных эпилепсий, противопоказан при ряде идиопатических эпилепсий, поскольку вызывает упомянутые выше осложнения, а их возникновению предшествует появление или усиление эпилептиформной активности в ЭЭГ. Таким образом, ЭЭГ контроль позволяет на ранних этапах лечения выяснить причину неэффективности лечения и предотвратить появление осложнений [7,9]. Кроме того, по тем же причинам карбамазепин противопоказан пациентам, у которых в ЭЭГ регистрируются билатерально–синхронные комплексы спайк–волна и так называемый феномен «периодического замедления в ритме тета в центрально–теменных отведениях» [3,9]. В таблице 4 приведены основные правила применения карбамазепина, которые позволяют избежать ошибок при лечении эпилепсии, что, помимо важного значения для конкретного больного, предохраняет от несправедливой дискредитации этого весьма эффективного в правильном диапазоне его применения препарата.
2) Карбамазепин обладает относительно узким терапевтическим диапазоном концентрации в плазме крови, составляющим 4–12 мг/л, что делает измерение этого уровня в крови пациента важным и эффективным компонентом подбора индивидуальной дозы препарата.
3) При вынужденной дуотерапии в случае резистентности к монотерапии карбамазепином оптимальным дополнительным препаратом является вальпроат. С фармакодинамической точки зрения комбинация карбамазепин + вальпроат обеспечивает взаимодополняющий эффект в результате действия через разные противоэпилептические механизмы: карбамазепин ограничивает деполяризацию мембраны нейрона, блокируя натриевые каналы, а вальпроевая кислота увеличивает тормозные эффекты, способствуя увеличению количества ГАМК в мозге [1,10]. Фармакокинетически вальпроевая кислота не снижает или увеличивает концентрацию карбамапзепина в плазме, тормозя микросомальные ферменты печени. Таким образом, эта комбинация позволяет добиться благоприятного эффекта на дозах препаратов, меньших чем для каждого из них в монотерапии [8,10].
4) При неэффективности дуотерапии комбинацией карбамазепин + вальпроат в случаях известной группировки припадков у пациента (лобно–долевые эпилепсии) применяется тритерапия с добавлением на короткий период (до 1–1,5 месяцев) клоназепама в дозе 0,1–0,15 мг/кг/день. Более длительный прием не рекомендуется из–за развития толерантности к клоназепаму и припадков отмены.
5) При неэффективности комбинации карбамазепин+вальпроат переходят к лечению препаратами нового поколения: ламотриджин, топирамат, леветирацетам, габапентин. Ламотриджин и топирамат, первоначально предлагавшиеся как дополнительные в дуотерапии, в настоящее время рекомендуются к применению в монотерапии как при лечении фокальных, так и генерализованных эпилепсий. Монотерапия этими препаратами обладает преимуществом достоверно меньшей вероятности и тяжести побочных явлений, характерных для политерапии.
В последнее время в качестве препарата первого выбора при тех же показаниях, что и карбамазепин, применяется окскарбазепин. Он представляет собой 10–кето–аналог карбамазепина. Механизм его действия тот же, что у карбамазепина. Преимущества его по отношению к карбамазепину обусловливаются практическим отсутствием индукции энзимов печени и соответственно аутоиндукции собственного метаболизма, а также минимальным фармакокинетическим взаимодействием с другими препаратами. Поскольку препарат не преобразуется в организме в карбамазепин и карбамазепин–эпоксид, две трети пациентов, дающих аллергию на карбамазепин, хорошо переносят окскарбазепин. Назначается в 2–3 приема, рекомендуемая доза в 1,5 раза выше карбамазепина. Начальная доза – 10 мг/кг, поддерживающая – 30 мг/кг [2,5].
Вальпроат в лечении фокальных эпилепсий
Хотя вальпроевая кислота первоначально рассматривалась как препарат выбора при первично–генерализованных эпилепсиях, в настоящее время показано, что ее эффективность при фокальных эпилепсиях не ниже, чем у других противоэпилептических препаратов, включая карбамазепин [2,8]. Несмотря на то, что в общем процент успеха при лечении этими двумя препаратами приблизительно одинаков, спектр их эффективности при различных эпилептических формах различается, что и определяет особенности первого выбора. Спектр форм эпилепсии, при которых вальпроаты хроно формы являются препаратом первого выбора представлен в таблице 3.
Алгоритм лечения фокальной эпилепсии вальпроатом представлен на рисунке 2 и требует дополнительных пояснений.
Рис. 2. Алгоритм лечения эпилепсии вальпроатом хроно формой
1) Исследование ЭЭГ является важным компонентом подбора дозы при лечении вальпроатом. Дело в том, что терапевтический диапазон концентрации вальпроата в плазме исключительно широк и варьирует от 30 до 150 (по некоторым данным – 200 мг/л), поэтому исследование уровня препарата в плазме с целью подбора дозы представляется бесполезным, так как обнаружение концентрации, к примеру на уровне середины этого диапазона ничего не говорит нам о его достаточности или недостаточности. Зато вальпроат хроно форма является единственным препаратом, в отношении которого доказано эффективное подавление им эпилептиформной активности в ЭЭГ, достоверно коррелирующее с клиническим улучшением, что позволяет подбирать дозу по эффекту уменьшения эпилептиформной активности в ЭЭГ [3].
2) При неэффективности вальпроата альтернативным препаратом является карбамазепин (Тегертол), даже в случаях, диагностированных как роландическая детская эпилепсия и затылочнодолевая детская эпилепсия с ранним началом, поскольку здесь нельзя исключить предположительно симптоматическую этиологию.
3) Как и при первом выборе карбамазепина в случае неэффективности дутотерапии комбинацией карбамазепин + вальпроат, при серийности припадков (лобно–долевые эпилепсии) применяется тритерапия с добавлением на короткий период (до 1–1,5 месяцев) клоназепама в дозе 0,1–0,15 мг/кг/день. При неэффективности комбинации карбамазепин+вальпроат для долгосрочной терапии переходят к лечению препаратами нового поколения: ламотриджин, топирамат, леветирацитам, габапентин.