Недостаточность фолиевой кислоты у человека возникает редко. Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению обмена одноуглеродных фрагментов. Такое же нарушение наблюдается и при недостаточности витамина В12, использование которого связано с обменом фолиевой кислоты.
Первое проявление дефицита фолиевой кислоты - мегалобластная (макроцитарная) анемия. Она характеризуется уменьшением количества эритроцитов, снижением содержания в них гемоглобина, что вызывает увеличение размера эритроцитов. Причина этих симптомов - нарушение синтеза ДНК и РНК из-за недостатка их предшественников - тимидиловой кислоты и пуриновых нуклеотидов вследствие дефицита производных Н4-фолата. Клетки кроветворной ткани быстро делятся, поэтому они в первую очередь реагируют на нарушение синтеза нуклеиновых кислот снижением скорости эритропоэза.
Мегалобластная анемия возникает чаще всего в результате недостаточности фолиевой кислоты и/или витамина В12.
Наследственные нарушения обмена глицина
В настоящее время известно несколько заболеваний, связанных с нарушениями обмена глицина. В их основе лежит недостаточность какого-либо фермента или дефект системы транспорта этой аминокислоты. Некоторые из этих нарушений представлены ниже.
Гиперглицинемия характеризуется повышенной концентрацией глицина в крови вследствие дефекта глицинрасщепляющей ферментной системы. Наиболее тяжёлое проявление гипер-глицинемии - резкое повреждение мозга, судороги, гипотония, нарушение дыхания.
Глицинурия характеризуется повышенным выделением глицина с мочой (до 1 г/сут) при нормальном содержании его в крови. Один из симптомов этого заболевания - образование ок-салатных камней в почках, причём содержание оксалата в моче находится в пределах нормы. Избыток оксалата имеет эндогенное происхождение. Скорее всего, он получается из глицина, при дезаминировании которого образуется глиоксилат - предшественник оксалата. Метаболический дефект, очевидно, состоит в нарушении метаболизма глиоксилата - невозможности его превращения снова в глицин из-за дефекта глицинаминотрансферазы. Причиной глицинурии является, очевидно, нарушение реабсорбции глицина в почках. Наследуется как доминантный признак, сцепленный, вероятно, с Х-хромосомой.
Первичная гипероксалатурия характеризуется постоянно высоким выделением оксалата с мочой, независимо от поступления его с пищей. В дальнейшем прогрессирует двустороннее образование оксалатных камней в мочевыводящих путях, развиваются нефрокальциноз и инфекция мочевыводящих путей. Больные погибают в детском возрасте от почечной недостаточности или гипертонии.
Обмен цистеина
Синтез цистеина из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием пиридоксальзависимых ферментов цистатионинсинтазы и цис-татионинлиазы
При нарушении использования гомоцистеина в организме из него образуется гомоцистин:
Гомоцистин может накапливаться в крови и тканях" выделяться с мочой, вызывая гомоцистинурию. Возможной причиной является наследственное нарушение обмена гомоцистеина либо гиповитаминоз фолиевой кислоты, а также витаминов В12 и В6. Из других биохимических нарушений можно отметить цистатионинурию, также часто возникающую при недостаточности витаминов группы В.
Заболевания, связанные с нарушением
обмена фенилаланина и тирозина
Известно несколько наследственных заболеваний, связанных с дефектом ферментов обмена фенилаланина и тирозина в разных тканях.
Фенилкетонурия
В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин (рис. 9-30).
Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов
Альтернативные пути катаболизма фенилаланина. При дефекте фенилаланингидроксилазы накопившийся фенилалан и н подвергается трансаминированию с а-кетоглутаратом. Образовавшийся фенилпируват превращается либо в фениллактат, либо в фенилацетилглутамин, которые накапливаются в крови и выделяются с мочой. Эти соединения токсичны для клеток мозга.
альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина. Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:
· Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.
· Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
· Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина
и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).
· Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н4БП. Клинические проявления - близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания - 1-2 случая на 1 млн новорождённых.
· Н4БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез ней-ромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью ("злокачественная" ФКУ).
Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелиниза-ции мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону "пожизненной диеты".
Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак ∼10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фежилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%.
В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).
Тирозинемии
Некоторые нарушения катаболизма тирозина в печени приводят к тирозинемии и тирози-нурии. Различают 3 типа тирозинемии.
· Тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причиной заболевания является, вероятно, дефект фермента фумарилацетоацетатгидролазы, катализирующего расщепление фумарилацетоа-цетата на фумарат и ацетоацетат (рис. 9-28). Накапливающиеся метаболиты снижают активность некоторых ферментов и транспортных систем аминокислот. Патофизиология этого нарушения достаточно сложна. Острая форма тирозиноза характерна для новорождённых. Клинические проявления - диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6-8 мес из-за развивающейся недостаточности печени. Хроническая форма характеризуется сходными, но менее выраженными симптомами. Гибель наступает в возрасте 10 лет. Содержание тирозина в крови у больных в несколько раз превышает норму. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.
· Тирозинемия типа II (синдром Рихнера-Ханхорта). Причина - дефект фермента тирозина-минотрансферазы. Концентрация тирозина в крови больных повышена. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений.
· Тирозинемия новорождённых (кратковременная). Заболевание возникает в результате снижения активности фермента п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, превращающего п-гидроксифенилпируват в гомогентизиновую кислоту (рис. 9-28). В результате в крови больных повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенил-аланина. При лечении назначают бедную белком диету и витамин С.
Алкаптонурия ("чёрная моча")
Причина заболевания - дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тёмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещё в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота - 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено.
Альбинизм
Причина метаболического нарушения - врождённый дефект тирозиназы. Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов.
Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus - белый) - отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания 1:20 000.
Нарушение синтеза катехоламинов может вызывать различные нервно-психические заболевания, причём патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества.
Болезнь Паркинсона
Заболевание развивается при недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых неврологических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы. Заболевание сопровождается тремя основными симптомами: акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма предлагаются следующие принципы:
- заместительная терапия препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) - леводопа, мадопар, наком и др.
- подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).
Депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина.
Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга наблюдается при шизофрении.
Производные аминокислот
Глицин - важнейший (после ГАМК) тормозной нейромедиатор в спинном мозге, промежуточном мозге и некоторых отделах головного мозга. Высокий уровень глицина в плазме крови и моче обычно свидетельствует о нарушении функций мозга.
Гиперглицинемия развивается в раннем возрасте и сопровождается эпизодической рвотой, подавлением двигательной активности, нарушением электроэнцефалограммы и часто завершается летальным исходом. Гиперглицинемия может быть следствием нарушения обычных путей разрушения глицина в нервных клетках.
Аминокислота гистидин в разных тканях подвергается действию различных ферментов и включается в два разных метаболических пути:
- катаболизм до конечных продуктов;
- синтез гистамина.
В печени и коже гистидин подвергается дезаминированию под действием фермента гистидазы с образованием уроканиновой кислоты. Конечным продуктом катаболизма гистидина служит глутамат, NH3 и производные Н4-фолата (N5-формимино-Н4-фолат и N5-формил-Н4-фолат). Наследственный дефект гистидазы вызывает накопление гистидина и развитие гистидинемии, которая
проявляется задержкой в умственном и физическом развитии детей. Наследственный дефект уро-каниназы в печени может вызвать уроканинемию, при которой в крови повышается уровень уроканата. Симптомы этого патологического состояния во многом аналогичны симптомам других энзимопатий и проявляются отставанием умственного и физического развития.