ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ
Острый лейкоз (ОЛ) - опухолевое заболевание кроветворной системы, при котором субстрат опухоли составляют бластные клетки. Опухолевая трансформация осуществляется на самых ранних этапах дифференцировки стволовой кроветворной клетки, и ее дальнейшее созревание не происходит. Термин «острый лейкоз» отражает не временной фактор (длительность течения болезни), а морфологические и цитохимические особенности опухолевых клеток.
ОЛ - одно из наиболее тяжелых заболеваний из группы гемобластозов, занимающее первое место в структуре заболеваемости ими и составляющее приблизительно одну треть их общего числа. ОЛ регистрируют у лиц любого возраста, при этом отмечают два пика заболеваемости - в возрасте 3-4 и 60- 69 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. В прошлом (до середины 1960-х годов) ОЛ в течение нескольких месяцев приводил к смерти больных, в связи с чем и был предложен термин «острый лейкоз». В настоящее время достигнуты значительные успехи в его лечении: в большинстве случаев (20-40%) удается достигнуть полной ремиссии, которая может продолжаться более пяти лет у 10-20% больных острыми нелимфобластными лейкозами и у 50% пациентов с острыми лимфобластными лейкозами. Фактор времени имеет исключительно большое значение в успехе лечения ОЛ: чем раньше будет диагностировано заболевание и начато лечение, тем больше шансов на его успех.
Этиология
Этиология заболевания неизвестна. Тем не менее признают существование ряда факторов, способствующих развитию ОЛ:
• генетическую предрасположенность (хромосомные аномалии);
• ионизирующую радиацию;
• некоторые токсины и химические соединения (например, бензолы и органические соединения);
• вирусные инфекции, потенцирующие угнетение иммунной системы;
• лекарственные средства - алкилирующие соединения (мелфалан, ломустин) и некоторые другие вещества, применяемые в химиотерапии, могут стимулировать развитие миелодисплазий или миелоидных лейкозов;
• предшествующие заболевания системы кроветворения (рефрактерные формы анемий, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, так называемые миелодисплазии).
Эпидемиологические исследования показывают, что в семьях больных ОЛ риск заболеваемости повышается почти в 3-4 раза. На значение генетических факторов в развитии ОЛ указывает и увеличение последней при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, некоторые виды анемий и др.). Предполагают, что роль генетических факторов ограничена формированием предрасположенности к развитию ОЛ, которая в дальнейшем реализуется под действием различных факторов (лучевых, химических, экзо- и эндотоксических воздействий).
Патогенез
Как было отмечено ранее, в основе болезни лежит пролиферация опухолевых бластных клеток в костном мозге, которые затем метастазируют в различные органы (селезенка, печень, головной мозг и др.). ОЛ сопровождается угнетением нормального ростка кроветворения, что связано с несколькими факторами:
• повреждением кроветворного окружения вокруг опухоли;
• вытеснением нормального ростка гемопоэза;
• выработкой бластными клетками ингибиторов, подавляющих рост нормальных кроветворных клеток.
Многоэтапный процесс озлокачествления клеток крови начинается с нарушений экспрессии генов трех типов.
• Онкогены, продукты экспрессии которых могут вызывать злокачественную трансформацию клеток, - результат изменения обычных генов генома - протоонкогенов. Изменения, инициирующие трансформацию протоонкогенов в онкогены, состоят в амплификации, точечной мутации или транслокации. В результате транслокации может существенно измениться характер экспрессии перемещенного гена.
• Антионкогены (гены-супрессоры опухолевого роста) - гены, кодирующие продукцию белков, ингибирующих пролиферацию клеток. В некоторых случаях делеция в хромосоме блокирует эти гены в одной из аллелей. Если происходит делеция или мутация в другой аллели, то начинается нерегулируемый рост клеток.
• Ингибирование апоптоза: большинство злокачественных клеток устойчивы к апоптозу. В норме за продукцию регуляторных белков, предупреждающих апоптоз, отвечает ген BCL-2. В опухолевых клетках его экспрессия вследствие хромосомной транслокации может быть многократно усилена.
Основные патогенетические звенья представлены на рис. 5-1.
Классификация
Опухолевая трансформация при ОЛ происходит на стадиях дифференцировки родоначальных кроветворных клеток. В связи с этим ОЛ в первую очередь разделяют на лимфобластные, т.е. относящиеся к клеткам-предшественницам лимфопоэза, и нелимфобластные, относящиеся к клеткам-предшественницам миелопоэза и составляющие основную массу ОЛ у взрослых. Каждая из этих двух больших групп неоднородна, и на основании цитогенетических и иммунологических характеристик в них выделяют различные формы.
На основе иммунофенотипической характеристики различают следующие варианты острого миелоидного лейкоза:
• острый малодифференцированный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз без созревания;
• острый миелобластный лейкоз с созреванием;
• острый промиелобластный лейкоз;
• острый миеломонобластный лейкоз;
• острый монобластный лейкоз;
• острый эритромиелоз;
• острый мегакариобластный лейкоз.
На основе иммунологической и цитогенетической характеристики выделяют следующие варианты острого лимфобластного лейкоза:
• пре-пре-острый лимфобластный лейкоз;
• пре-В-острый лимфобластный лейкоз;
• В-острый лимфобластный лейкоз;
• Т-острый лимфобластный лейкоз.
Различают несколько стадий течения острого лейкоза.
• I - начальная стадия, чаще всего оцениваемая ретроспективно.
• II - развернутая стадия с четкими клиническими и гематологическими признаками болезни. В ней различают:
- первую «атаку»;
- ремиссию (полную или неполную);
- рецидив болезни;
- второй рецидив и т.д.
• III - терминальная стадия - отсутствие эффекта от цитостатической терапии, выраженное угнетение нормального кроветворения, язвеннонекротические процессы.
Выделение стадий ОЛ требуется, прежде всего, для практической деятельности, так как в разных стадиях проводят различное лечение (мощную цитостатическую терапию - в развернутой стадии в период первой «атаки» или рецидива, поддерживающую - в период ремиссии).
Клиническая картина
Симптомы ОЛ могут быть весьма многообразными, в связи с чем их можно представить в виде следующих больших синдромов.
• Гиперпластический синдром, также называемый синдромом лейкемической пролиферации и обусловленный опухолевым ростом как в костном мозге, так и вне его (метастазирование):
- увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов (периферические, в средостении, брюшной полости) и миндалин;
- поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты - неспецифическая гемодермия или лейкемиды), мозговых оболочек (нейролейкоз или нейролейкемия), почек, миокарда и легких.
• Анемический синдром.
• Геморрагический синдром - возникновение от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые, маточные, почечные, желудочно-кишечные и пр.).
• Интоксикационный синдром - снижение массы тела, лихорадка, поты, выраженная слабость.
На первом этапе диагностического поиска можно отметить ряд вариантов начала заболевания и его дальнейшего течения. Примерно в половине случаев (преимущественно у лиц молодого возраста) отмечают острое начало заболевания. Обычно это активные, энергичные люди, не привыкшие уделять
внимание своему самочувствию и обращающиеся к врачу лишь в крайних случаях. Острое начало болезни протекает под видом ангины, гриппа или острого респираторного заболевания. У некоторых больных, помимо выраженной интоксикации и лихорадки, развивается тяжелый приступ болей в животе, сопровождающийся диспептическими расстройствами. Таких пациентов нередко направляют в инфекционное отделение с подозрением на заболевания тифопаратифозной группы.
У 10% больных заболевание начинается с профузных кровотечений (носовые, маточные, желудочно-кишечные). Некоторые пациенты впервые обращаются к врачу по поводу гиперпластического гингивита и язвенного стоматита. Примерно в 20% случаев начальная стадия ОЛ проходит мимо внимания врача и самого больного, что обусловлено неспецифическими симптомами, выраженными в весьма незначительной степени. Тем не менее при ретроспективной оценке развития болезни удается установить, что еще до обращения к врачу больной отмечал нарастающую слабость, повышенную утомляемость, боли в костях, мышцах и суставах, незначительное увеличение лимфатических узлов или единичные кровоизлияния в кожу. На эти признаки он не обращал внимания, объясняя их мелкими травмами, и лишь при нарастании числа «синяков» обратился к врачу. Боли в костях и суставах иногда носят упорный характер, и больные могут находиться под наблюдением врача с ОА или РА. Обычно это связано с тем, что не было своевременно выполнено исследование крови.
Наконец, у 52% больных явных изменений общего состояния нет, а заболевание обнаруживают при случайном исследовании крови (например, при диспансерном обследовании, оформлении санаторно-курортной карты и пр.).
Более реальная возможность диагностики ОЛ возникает в развернутом периоде заболевания, но и в это время клиническая картина весьма вариабельна, так как те или иные синдромы выражены в разной степени. Синдром опухолевой интоксикации становится значительно выраженным и манифестирует повышением температуры тела, резкой слабостью, потливостью и прогрессирующим снижением массы тела.
Гиперпластический синдром выражается в увеличении лимфатических узлов и селезенки, обнаруживаемом самим больным. При метастатических поражениях жалобы пациентов весьма разнообразны (сильная головная боль, кашель, одышка, упорный радикулит, боли в животе, рвота, понос, парестезии и кожный зуд) и нередко «уводят» мысль врача от ОЛ, давая возможность предполагать самостоятельные заболевания различных органов.
При нарастании анемического синдрома в клинической картине начинают преобладать признаки циркуляторно-гипоксического синдрома, что дает основание предположить любую форму анемии.
Точно так же весьма существенными могут быть признаки геморрагического синдрома (обширные геморрагии, кровотечения).
Некоторые больные могут сообщить, что им раньше уже диагностировали ОЛ и проводили цитостатическую терапию. В таком случае ухудшение состояния можно связать с ранее обнаруженным заболеванием.
Таким образом, на первом этапе диагностического поиска можно иметь достаточно данных для углубленного обследования больного и обязательного проведения исследования крови.
На втором этапе диагностического поиска в развернутой стадии болезни можно обнаружить симптомы вышеуказанных синдромов. Гиперпластический синдром манифестирует:
• увеличением лимфатических узлов (чаще - шейных) с одной или обеих сторон, безболезненных (характерно для острого лимфобластного лейкоза), имеющих плотноватую консистенцию;
• нерезко выраженным увеличением селезенки (плотноватая, безболезненная или слегка чувствительная, выступает из-под реберного края на 3-6 см);
• увеличением печени (плотноватая, чувствительная, пальпируют на 2-4 см ниже реберного края).
Эти изменения не считают специфическими для ОЛ и обнаруживают при других заболеваниях системы крови. Поражение других органов сопровождается разнообразными симптомами.
При поражении кожи на ней обнаруживают плотноватые инфильтраты розоватого или светло-коричневого цвета, обычно - множественные (лейкемиды).
В случае поражения легких отмечают симптомы бронхиальной обструкции (ослабление дыхания, удлинение выдоха, сухие хрипы) и очаговые инфильтративные изменения (притупление перкуторного звука, ослабленное или жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы). Отличить специфический лейкозный пневмонит от бактериальной пневмонии, нередко осложняющей ОЛ, трудно.
При поражении миокарда обнаруживают небольшое расширение границ сердца, тахикардию и глухие тоны, в тяжелых случаях - признаки сердечной недостаточности.
Поражение ЖКТ при физикальном обследовании может манифестировать болезненностью при пальпации в эпигастральной области.
При поражении ЦНС (нейролейкоз) обнаруживают ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, нарушение функции черепных нервов, снижение мышечного тонуса и другие симптомы.
Эти явления дают основание подозревать не ОЛ, а скорее самостоятельное заболевание того или иного органа.
Анемический синдром характеризуется бледностью кожного покрова, тахикардией, систолическим шумом во всех точках и снижением АД. Геморрагическому синдрому свойственны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера.
Следует иметь в виду, что указанные многообразные клинические признаки могут отсутствовать, и физикальное обследование в этих случаях не предоставляет никакой информации, поэтому предположение об ОЛ на втором этапе может и не возникнуть. Решающим для диагностики заболевания считают третий этап.
Задачи третьего этапа диагностического поиска - установление диагноза ОЛ и определение его формы, а также обнаружение органных поражений и осложнений.
Для подтверждения опухолевой трансформации костномозгового кроветворения необходимо провести исследование периферической крови и костного мозга. При ОЛ клиническая картина становится вполне определенной, когда
«плацдарм» кроветворения существенно заменен бластными клетками. Считают, что в развернутой стадии болезни общая масса опухоли составляет 1012 клеток на 1 м2 площади тела.
Число лейкоцитов в периферической крови может колебаться от низких цифр до высоких (гиперлейкоцитоз). В настоящее время установлено, что верхняя граница может достигать 20-50х109/л. Весьма часто (в 50% случаев) регистрируют лейкопению. Основной признак ОЛ - присутствие в крови опухолевых бластных клеток (бластемия). Их обнаруживают в мазках крови в количестве от 5-10 до 80-90%. Характерно так называемое лейкемическое зияние - очень малое количество зрелых гранулоцитов (сегментоядерных) и практически полное отсутствие палочкоядерных, юных форм и метамиелоцитов. В алейкемической фазе болезни бласты в периферической крови единичные или вообще отсутствуют. В этих случаях диагноз ставят по результатам исследования пунктата костного мозга, в котором обнаруживают значительное увеличение содержания бластных клеток (увеличение в стернальном пунктате бластных клеток более 30% полностью подтверждает диагноз ОЛ).
Существует правило: необходимо в течение всей жизни больного ОЛ хранить пунктаты его костного мозга и мазки периферической крови, так как под влиянием проводимой цитостатической терапии картина крови и костного мозга становится нетипичной для ОЛ: в препаратах появляются так называемые терапевтические бласты с более грубым ядром, и их практически нельзя отличить от лимфоцитов. При повторных обращениях больного в другие лечебные учреждения диагноз ОЛ можно подтвердить лишь при изучении первичных препаратов.
Другие гематологические показатели не имеют самостоятельного диагностического значения, хотя анемию и тромбоцитопению, сопутствующие ОЛ, нередко можно рассматривать как косвенные критерии диагноза, особенно если эти изменения сочетаются с лихорадкой неясной этиологии и спленомегалией.
Анемия (обычно нормохромного и макроцитарного типа) усиливается по мере прогрессирования заболевания. Ее рассматривают в качестве признака угнетения нормального кроветворения. То же происхождение имеет и тромбоцитопения. В некоторых случаях анемия и тромбоцитопения имеют аутоиммунное происхождение, что сопровождается умеренной желтушностью, ретикулоцитозом, повышенным содержанием непрямого билирубина в крови и положительной пробой Кумбса.
В некоторых случаях возможно развитие так называемой малопроцентной формы ОЛ. Для нее характерны незначительно выраженные клинические симптомы, склонность к цитопении (особенно к анемии) с увеличением числа бластных клеток до 20% как в крови, так и в костном мозге. Эти изменения могут сохраняться несколько месяцев, но в конечном итоге развивается типичная картина ОЛ.
Бластные клетки при всех формах ОЛ характеризуются крупными размерами, большим ядром, занимающим почти всю клетку, и нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрышками. Цитоплазма клеток представлена узким ободком голубоватого или серо-голубого цвета с единичными мелкими гранулами или без грануляции.
Обычно морфологическое исследование бластных клеток в мазках крови, окрашенных гематологическими красителями, не позволяет с уверенностью дифференцировать формы ОЛ. Исключение составляют бласты при остром промиелоцитарном лейкозе. Для них характерны обильная крупная фиолетовая зернистость цитоплазмы с тельцами Ауэра и различная форма ядер клеток.
Различить бластные клетки при разных формах ОЛ с большой достоверностью можно по цитохимическим свойствам.
Для определения острого лимфобластного лейкоза наиболее характерна PAS-реакция (окраска на гликоген), обнаруживающая в цитоплазме крупные гранулы, чаще - в виде ожерелья. Для острого недифференцированного лейкоза в первую очередь характерна положительная реакция на пероксидазу, а для его различных форм - этот же показатель в сочетании с положительной реакцией на неспецифическую эстеразу (острый монобластный лейкоз и острый миеломонобластный лейкоз), кислые мукополисахариды (острый промиелоцитарный лейкоз) и др.
Для дифференциальной диагностики острого лимфобластного лейкоза большое значение имеют иммунологические методы (обнаружение поверхностных иммуноглобулинов, способность к розеткообразованию и др.). Наконец, все большее значение начинают приобретать методы определения поверхностных клеточных дифференцировочных антигенов, которые возникают и исчезают в характерном для каждого типа клеток сочетании по мере их созревания. Для проведения таких исследований используют специфические моновалентные антисыворотки.
Определение степени органных поражений проводят с помощью лабораторно-инструментальных методов и морфологических исследований (при необходимости).
Последние становятся особенно актуальными в периоде ремиссии, так как позволяют оценить ее полноту. С этой целью выполняют пункцию костного мозга, увеличенных лимфатических узлов, селезенки, печени, инфильтратов кожи и увеличенного яичка.
Обнаружение бластных клеток в пунктатах, а также в спинномозговой и плевральной жидкости указывает на соответствующее органное поражение и исключает полную ремиссию после проведенного лечения.
При подозрении на поражение лимфатических узлов средостения и корней легких проводят томографию и рентгенографию грудной клетки. В случае лейкозного пневмонита на рентгенограмме отмечают усиление легочного рисунка и обнаруживают мелко- и крупноочаговые тени по всей легочной ткани.
При лейкемической инфильтрации миокарда возможны изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа и образования отрицательных зубцов Т. Тем не менее они могут быть связаны не только со специфической инфильтрацией миокарда, но и с миокардиодистрофией, обусловленной опухолевой интоксикацией, а также кардиотоксическим действием цитостатических препаратов, применяемых при лечении ОЛ.
При лейкемической инфильтрации печени УЗИ позволяет обнаружить увеличение и мелкоочаговые изменения эхогенности органа. Изотопная сцинтиграфия в подобных случаях также помогает определить увеличение органа и снижение поглощения радиофармацевтического препарата с его диффузно-
неравномерным накоплением. Эти изменения носят неспецифический характер и свидетельствуют лишь о диффузных изменениях ткани печени, которые могут развиться в результате неспецифического реактивного гепатита, а также токсического гепатита лекарственной (цитостатические средства) этиологии. В последнем случае правильной интерпретации указанных показателей будут способствовать данные анамнеза, физикального обследования (нарастающее увеличение размеров печени, желтуха) и биохимических реакций, обнаруживающих значительную гиперферментемию и гипербилирубинемию.
Специфическое поражение почек при УЗИ может выражаться в увеличении органа (обычно - двустороннем) и присутствии диффузных эхоструктур в его ткани. В анализе мочи - умеренная протеинурия, гематурия и цилиндрурия. Эти изменения могут быть признаком опухолевой интоксикации. При нейролейкемии отмечают характерные изменения спинномозговой жидкости: высокий цитоз, повышенное содержание белка и обнаружение в мазках бластных клеток. Серьезное осложнение цитостатической терапии - развитие агранулоцитоза, о котором судят по обнаружению в крови резкой лейкопении (до 1 х109/л и менее) и изменению лейкоцитарной формулы в виде уменьшения числа нейтрофилов (вплоть до полного исчезновения) и относительного увеличения количества лимфоцитов.
Диагностика
Несмотря на то что клиническая картина ОЛ очерчена довольно ярко, признаков, патогномоничных только для этого заболевания, практически нет. В связи с этим даже такие, казалось бы, характерные для гемобластозов симптомы, как увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов и анемия, позволяют врачу лишь заподозрить ОЛ и срочно провести исследование крови. Морфологические методы - исследование костного мозга и периферической крови - позволяют диагностировать ту или иную форму ОЛ. Тем не менее в настоящее время наиболее точным методом диагностики служит цитохимическое исследование. Преимущество иммунофенотипирования бластов состоит в том, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием. Оно позволяет определить с помощью моноклональных антител существование или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркеры).
Существует ряд правил, которые следует помнить любому врачу, чтобы не пропустить ОЛ. Обязательным считают динамическое исследование крови при всех рефрактерных к лечению и рецидивирующих ангинах, респираторных заболеваниях и гриппе, особенно если эти заболевания сопровождаются лимфаденопатией, геморрагическими симптомами, а также артралгиями. Особая гематологическая настороженность должна быть при всех случаях лимфаденитов и гиперпластических гингивитов. Назначение таким больным различных физиотерапевтических и тепловых процедур без предварительного исследования крови может принести вред.
Дифференциальная диагностика
При установлении диагноза ОЛ, особенно при лейкопении и отсутствии гранулоцитов, следует проводить дифференциальную диагностику с рядом заболеваний.
Агранулоцитозы не сопровождаются бластозом костного мозга и редукцией эритроидного роста кроветворения. Геморрагический синдром отмечают редко, селезенка не увеличена.
Для гипопластических анемий не характерно увеличение лимфатических узлов и селезенки. При стернальной пункции в мазке не обнаруживают увеличение количества бластных клеток. Большое значение для диагностики имеет трепанобиопсия: преобладание в трепанате жировой ткани свидетельствует о гипопластической анемии.
При диффузных заболеваниях соединительной ткани и хронических активных гепатитах возможны лимфаденопатия, увеличение селезенки, анемия, тромбоцитопения и нейтропения. В пунктате костного мозга количество бластов может быть повышено до 10-20%. В таких случаях необходимы трепанобиопсия крыла подвздошной кости и повторное исследование крови и костного мозга. Кроме того, правильной оценке симптомов помогает учет всех данных клинической картины.
С симптомами ОЛ сходна клиническая картина инфекционного мононуклеоза: острое начало, лихорадка, ангина, увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов, а также лейкоцитоз с присутствием широкопротоплазменных мононуклеаров в гемограмме. В отличие от ОЛ отсутствуют анемия и геморрагический синдром, а увеличенные болезненные лимфатические узлы локализуются по заднему краю грудиноключично-сосцевидной мышцы. В мазке крови вместо бластных клеток обнаруживают 60-70% мононуклеаров, большинство из которых составляют средне- и широкоплазменные лимфоциты. Увеличено количество моноцитов, тромбоцитопения отсутствует. Заболевание не сопровождается осложнениями и в легких случаях проходит без всякого лечения.
Существенные трудности возникают при дифференциальной диагностике ОЛ и хронического миелолейкоза (ХМЛ), дебютирующего бластным кризом. Клинические признаки, исследование крови и костного мозга не позволяют дифференцировать заболевания. В таких случаях существенную пользу приносит исследование хромосом. Обнаружение Ph-хромосомы свидетельствует о
ХМЛ.
Лейкемоидные реакции - значительное повышение количества лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Причиной их возникновения могут быть тяжелые инфекционные и воспалительные заболевания, прием некоторых медикаментов, интексикации и травмы. В отличие от ОЛ, при лейкемоидных реакциях бласты отсутствуют.
Формулировка развернутого клинического диагноза должны учитывать:
• форму ОЛ;
• стадию заболевания;
• существование внекостномозговых поражений;
• существование осложнений.
Лечение
Цель современного лечения ОЛ у взрослых - достижение длительной выживаемости без возникновения рецидивов болезни. Это оказалось возможным при условии внедрения программного лечения, представленного поэтапным
уничтожением лейкозных клеток с помощью различных комбинаций цитостатических средств, а также комплексом мероприятий, направленных на борьбу и предупреждение развития агранулоцитоза, тромбоцитопении, анемии и ДВСсиндрома. Использование таких программ позволяет добиться ремиссии у 60- 80% взрослых больных и полного выздоровления 20-30% пациентов. Принципы лечения ОЛ:
• лечение начинают сразу же после установления диагноза;
• лечение должно быть дифференцированным и зависеть от морфологического и цитохимического типа ОЛ;
• одновременно назначают несколько препаратов (полихимиотерапия);
• следует стремиться к достижению лейкопении;
• в стадии ремиссии необходимо проводить поддерживающую терапию. Лекарственные препараты не способствуют превращению лейкемических
клеток в нормальные, а уничтожают их. Основная задача лечения - избавление (санация) организма от лейкемических клеток. Ее выполнения достигают посредством применения большого количества химиопрепаратов с различным механизмом действия.
Антилейкемические средства наиболее активны по отношению к делящимся клеткам, причем некоторые из них активны в каком-то определенном периоде митоза (фазово- и циклоспецифические препараты - меркаптопурин, цитарабин, метотрексат), другие - в течение всего митотического цикла (циклонеспецифические - циклофосфан, винкристин, преднизолон).
Существуют определенные этапы проведения химиотерапии:
• достижение ремиссии (индукция) - проводят при первой «атаке» ОЛ и рецидивах болезни;
• закрепление ремиссии (консолидация) - 2-3 курса;
• противорецидивное лечение (поддержание ремиссии) - проводят в течение всего периода ремиссии;
• профилактика нейролейкемии.
Невыполнение одного из этапов такого программированного лечения и необоснованные изменения схем химиотерапии приводят к неизбежному развитию рецидива и лишают больного шансов на полное выздоровление. Следует отчетливо представлять, на основании каких признаков можно говорить о наступлении ремиссии или рецидива.
Ремиссия характеризуется следующими показателями, сохраняющимися на протяжении не менее 1 мес:
• в костном мозге число бластных клеток не превышает 5%, представлены все ростки кроветворения с нормальными признаками созревания, обнаруживают мегакариоциты, клеточность костного мозга составляет более
20%;
• в периферической крови абсолютное число нейтрофилов составляет не менее 1,5х109/л, тромбоцитов - не менее 100х109/л, бластные клетки отсутствуют;
• нет очагов экстрамедуллярного лейкемического роста (включая отсутствие нейролейкемии).
Рецидив диагностируют при обнаружении в пунктате костного мозга 5-20% бластов (повторное обнаружение бластов в костном мозге в количестве более
5% подтверждает рецидив), а также любого экстрамедуллярного лейкемического поражения (даже без вовлечения в патологический процесс костного мозга).
При назначении полихимиотерапии следует иметь в виду, что те или иные морфологические варианты ОЛ чувствительны к комбинациям определенных препаратов.
При остром миелобластном лейкозе индукцию ремиссии проводят с помощью программы «7+3»: цитарабин (капельно по 100 мг/м2 каждые 12 ч в течение 7 дней), даунорубицин (внутривенно струйно или капельно быстро по 45 мг/м2 (60 мг/м2) в сутки в течение 3 дней). Помимо химиотерапии, обязательным компонентом считают так называемую сопроводительную терапию, направленную на профилактику осложнений, связанных с применением цитостатиков (переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы, стерилизация кишечника неадсорбирующимися антибиотиками, гидратационная терапия, противорвотные препараты). Индукционная терапия предполагает проведение двух аналогичных курсов полихимиотерапии, консолидация ремиссии - два курса «7+3».
Поддерживающее лечение осуществляют с помощью курсов «7+3», проводимых с интервалом 6 нед в течение года с заменой даунорубицина на тиогуанин (внутрь в дозе 60 мг/м2 2 раза в день). На фоне поддерживающей терапии следует проводить контрольные стернальные пункции (1 раз в 3 мес). Профилактику нейролейкемии осуществляют посредством эндолюмбального введения цитостатиков (метотрексат, цитарабин) в сочетании с преднизолоном. Кроме этого можно проводить облучение головы.
При локализации очагов лейкемической инфильтрации в средостении, глотке и яичке проводят рентгенотерапию этих областей.
При остром лимфобластном лейкозе лечение носит постоянный, а не курсовой характер, и зависит от группы риска (стандартный или высокий).
К группе стандартного риска относят больных с пре-пре-В-, пре-В- и Т-клеточным лейкозом в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет, не лечившихся по поводу данного заболевания ранее, с числом лекоцитов менее 30х109/л и при достижении ремиссии в течение 28 дней лечения.
К группе высокого риска относят больных с пре-пре-В-клеточном острым лимфобластным лейкозом, лимфобластным и Рh+-острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 15 до 50 лет, общим пре-пре-В- и Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 35 до 50 лет при экспрессии миелоидных маркеров на лимфобластах, числом лейкоцитов более 30х109/л и при отсутствии ремиссии на 28-й день лечения.
При стандартном риске индукция ремиссии состоит из комбинации винкристина, преднизолона, даунорубицина, аспарагиназы и циклофосфамида, вводимых внутривенно и внутрь, и шести люмбальных пункций с интратекальным введением метотрексата, преднизолона и цитарабина.
Консолидацию (закрепление) ремиссии проводят в течение пяти дней на 13-й, 17-й и после проведения реиндукции на 31-й, 35-й нед лечения. Применяют два препарата - этопозид и цитарабин.
Реиндукцию ремиссии проводят с 21-й по 26-ю нед лечения и далее - через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в те-
чение двух лет. Препараты и их дозы аналогичны таковым при индукции ремиссии.
Поддерживающее лечение проводят метотрексатом и меркаптопурином через 3-4 нед после последнего курса консолидации в течение двух лет.
Профилактику нейролейкемии осуществляют с помощью эндолюмбального введения метотрексата, цитарабина и преднизолона или облучения головы с обоих латеральных полей.
В последние годы для лечения рецидива ОЛ или его профилактики применяют трансплантацию костного мозга (аллогенного или аутологичного, полученного в период ремиссии) после предварительного введения больших доз циклофосфана (по 50 мг на 1 кг массы тела в течение 4 дней) и однократного тотального облучения в дозе 10 Гр.
Инфекционные осложнения ОЛ весьма грозные, в связи с чем следует своевременно проводить активное лечение антибиотиками широкого спектра действия в достаточных дозах. Профилактика инфекционных осложнений (особенно у больных с гранулоцитопенией): тщательный уход за кожей и слизистой оболочкой полости рта, помещение больных в специальные асептические палаты, стерилизация кишечника с помощью неадсорбируемых антибиотиков (канамицин, неомицин).
При развитии геморрагического диатеза проводят переливание тромбоцитарной массы (1-2 раза в неделю) или свежей цельной крови.
Прогноз
В процессе лечения можно достичь:
• полной клинико-гематологической ремиссии (клиническая компенсация без признаков лейкозной инфильтрации селезенки, печени и других органов, нормальный или близкий к норме анализ крови, в пунктатах костного мозга число бластных клеток не превышает 5%, а общее число лимфоидных и бластных клеток - не более 40%);
• частичной клинико-гематологической ремиссии (клиническая компенсация или улучшение, небольшие изменения в анализе крови с увеличением числа зрелых клеток, исчезновением или резким уменьшением числа бластных клеток в крови и пунктате костного мозга);
• выздоровления (состояние полной клинико-гематологической ремиссии с безрецидивным течением на протяжении пяти лет и более).
При остром лимфобластном лейкозе программное лечение позволяет более чем у 50% детей добиться полной клинико-гематологической ремиссии в течение пяти лет.
Ремиссии достигают у 74-79% взрослых больных. Их продолжительность в среднем составляет два года. Прогностически наименее эффективно лечение всех форм ОЛ, сопровождающихся парциальной цитопенией и панцитопенией.
Профилактика
Первичной профилактики ОЛ не существует. Вторичная профилактика сводится к тщательному контролю состояния больного и правильному проведению противорецидивного лечения. Больных ОЛ ставят на диспансерный учет.