В состав препарата Кагоцел входит госсипол.
Кагоцел – препарат, широко применяемый для лечения ОРВИ, гриппа и герпесвирусной инфекции у взрослых и детей от 3 лет.
По данным аналитического агентства IMSHealth, противовирусный препарат «Кагоцел» за май 2014 года занял первое место по продажам в своем сегменте.
Рост продаж Кагоцела и всё более широкое его применение на фоне недостаточной доказательной базы по безопасности препарата вызывают опасения.
Почему безопасность Кагоцела нуждается в надёжной доказательной базе?
1. Широкая ниша применения Кагоцела: ОРВИ и грипп – самые распространённые заболевания у взрослых и детей. Заболеваемость составляет 18 тыс. на 100 тыс. человек, среди детей в 3,6 раз выше – более 67 тыс. на 100 тыс. человек.
2. Препарат безрецептурный, что означает его бесконтрольное применение.
3. В состав Кагоцела входит госсипол – вещество с возможностью необратимого противозачаточного эффекта. По данным National Library of Medicine, госсипол существует в 2-х изомерных формах:
- R- изомер (правовращающий (+)) токсичен
- L- изомер (левовращающий (-)) имеет антисперматогенные свойства и биологически активнее, чем R- изомер
Если в производстве Кагоцела использовать L-изомер госсипола, то он нетоксичен, зато обладает антирепродуктивными эффектами и к тому же более биологически активен.
Обобщая вышеперечисленные пункты, доказательство безопасности Кагоцела становится критически необходимым: в состав препарата входит почти стерилизующее средство, которое может быть бесконтрольно употреблено двумя взрослыми из пяти и двумя детьми – из каждых трех. Добавим к этому отпуск препарата без рецепта и получим существенную угрозу для демографической ситуации всей страны. Последствия могут проявиться и сейчас, и, в случае лечения детей, через много лет – всего лишь после приема лекарства от простуды.
|
|
Необходимо последовательно рассмотреть аргументы производителя в защиту репродуктивной безопасности препарата, а также контрагрументы, причем сделать это с позиции доказательной медицины – когда все данные подкреплены ссылками на авторитетные источники.
1. «Госсипол ковалентно (прочно) связан с карбоксиметилцеллюлозой, он не высвобождается из Кагоцела»
По информации производителя (источник, п.6.2): Для разрыва этой связи необходимо создавать особые условия: специальные химические реагенты, высокая температура реакции и т. п., которые не встречаются в организме человека. Пищеварительные ферменты человека или назначаемые лекарственные средства не способны разрушить химическую связь между госсиполом и карбоксиметилцеллюлозой (далее будем называть ее КМЦ).
Итак, производитель строит защиту своего препарата на нерушимой связи между госсиполом и КМЦ.
Однако КМЦ – сложный углевод, а для усвоения в процессе пищеварения сложные вещества расщепляются до простых: белки до аминокислот, жиры до жирных кислот, сложные углеводы до простых углеводов (см. углеводный обмен, п.1). И раз Кагоцел заявлен производителем как прочное соединение госсипола с КМЦ, то он не сможет всосаться в кровь из кишечника.
Однако, по информации производителя (источник, раздел «Фармакокинетика»): через 24 часа после приема препарата, Кагоцел® накапливается, в основном, в печени, в меньшей степени в легких, тимусе, селезенке, почках, лимфоузлах.
|
|
Получается, чтобы добраться до этих внутренних органов, принятый препарат все же всасывается из кишечника в кровь.
И действительно: о том, что Кагоцел может расщепляться на простые вещества, которые всасываются в кровь, указывают более ранние публикации самого производителя: Кагоцел – растворимый препарат, действующий (всасывающийся в кровь) в тонком кишечнике (Противоинфекционный фармацевтический препарат / Ф. И. Ершов и др. // Патент на изобретение № 2238122 Российской Федерации, патентообладатель: ООО «Ниармедик плюс» 5. Москва, 20.10.2004 г. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Бевза С.Л., с соавт. Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у детей // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ «Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей». – Москва. — 8 октября 2008. — С.151-155.).
Независимые данные каталога FoodChem (пищевая промышленность) подтверждают, что КМЦ способна растворяться в толстом кишечнике.
Вернемся к основному аргументу производителя о том, что госсипол ковалентно (прочно) связан с карбоксиметилцеллюлозой и не высвобождается из Кагоцела (источник, п.3).
По данным других исследований, ковалентное соединение с КМЦ не препятствовало высвобождению вещества, а даже наоборот – увеличивало его усвоение.
В опыте Scalia S. (2000) рассматривалось уже знакомое нам ковалентное соединение КМЦ с другим веществом, урсодезоксихолевой кислотой (Scalia S, Giunchedi P, Pazzi P, Conte U. Enhancement of ursodeoxycholic acid bioavailability by cross-linked sodium carboxymethyl cellulose. J Pharm Pharmacol. 2000, Apr; 52(4):383-8.).
В исследовании проверялась биодоступность этой кислоты (количество препарата, всосавшегося в кровь):
- после приёма урсодезоксихолевой кислоты, ковалентно связанной с КМЦ, ее концентрация в крови составила 17.5-37.7 единиц (27.60 ± 10.11 microM h);
- после приема капсулы с самой урсодезоксихолевой кислотой, ее концентрация в крови составила 7.9-24.6 единиц (16.24 ± 8.38 microM h).
В данном исследовании ковалентная связь с КМЦ не препятствовала высвобождению урсодезоксихолиевой кислоты, а напротив, помогала этой кислоте усваиваться в большем объеме. Так и в случае с госсиполом, связь с КМЦ может увеличивать его усвояемость.
|
|
Поскольку ковалентная связь госсипола с КМЦ не препятствует препарату всасываться в кровь, необходимо получить независимые исследования метаболитов Кагоцела – веществ, получившихся в процессе взаимодействия препарата с ферментными системами кишечника и печени. А пока такого специального исследования нет, что же известно о госсиполе в организме?
2. «Госсипол находится в организме только в связанной форме, количество свободного госсипола крайне низкое».
В инструкции по применению Кагоцела, в разделе «фармакокинетика» указано: «Всосавшийся препарат циркулирует в крови, в основном, в связанной с макромолекулами форме: с липидами — 47%, с белками — 37%. Несвязанная часть средства составляет около 16% ».
Госсипол – нерастворим в воде, поэтому циркулирует в кровотоке в связанной с макромолекулами форме – с липидами и белками (так же, например, происходит с кислородом: поскольку он нерастворим в воде, его по кровотоку переносит гемоглобин). Кроме того, необходимо помнить, что нерастворимые в воде соединения способны накаливаться в организме, и даже нахождение госсипола в связанной форме не мешает ему проявлять свои разнообразные биологические свойства, в числе которых – противозачаточная активность. Что говорит производитель о проявлении этого опасного свойства?
3. «Кагоцел содержит безопасное количество связанной формы госсипола»
По информации производителя (источник, п.6.2): «Согласно результатам специального обзорного анализа экспертов Европейской Комиссии по безопасности пищевых продуктов (EFSA), количества свободного госсипола, которые необходимо использовать для достижения противозачаточного эффекта, составляют 10-20 мг в сутки, при этом достижение эффекта возможно только при большой длительности приема – от 2-3 месяцев до 16-18 месяцев.»
Удивительно, что уже после этого абзаца производитель добавляет: «Необходимо подчеркнуть, что у подавляющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола является обратимым и снимается через определенный период после прекращения его приема.» — этим он признает антифертильное действие препарата, но продолжим следовать его аргументу и вернемся к этому абзацу позже.
В указаниях допустимой дозы отсутствует важное уточнение – какой расчетный вес тела, принимающего препарат, использован в вычислениях? Ведь для достижения антифертильного эффекта телу ребенка или подростка потребуется явно меньше вещества, чем большому телу взрослого. По информации все того же EFSA, минимальная доза госсипола, подавляющая сперматогенез у людей, составляет 0,1 мг на 1 кг массы тела. То есть, расчеты производителя, приведенные выше («10-20 мг в сутки»), выполнены для людей с массой тела 100-200 кг. Выходит, для тела с меньшей массой достижение антифертильного эффекта – более чем возможно. Что же говорит об этом эффекте сам производитель?
4. «Антифертильное действие госсипола является обратимым»
Как уже было отмечено выше, производитель рядом с вычислениями антифертильной безопасности продукта указывает (источник, п.6.2): «Необходимо подчеркнуть, что у подавляющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола является обратимым и снимается через определенный период после прекращения его приема.»
Зачем оговариваться об обратимости эффекта, когда проводишь доказательство его принципиальной невозможности? Кроме того, используется формулировка «у подавляющего большинства» – то есть у некоторого оставшегося меньшинства прием антипростудного лекарства приводит к необратимой потере репродуктивной способности? Производитель не указывает, так ли это и каков размер этого меньшинства.
Зато есть другие исследования:
1) 5-25 % мужчин остались бесплодными спустя год после прекращения приёма госсипола. Долгосрочное наблюдение показало, что у 61% мужчин фертильность нормализовалась в среднем через 1.1 года. Однако, у 22% не возобновилось образование сперматозоидов даже спустя 3 года после прекращения приёма госсипола.
(Meng, GD, JC Zhu, ZW Chen, LT Wong, GY Zhang, YZ Hu, JH Ding, XH Wang, SZ Qian, C Wang, D Machin, A Pinol and GMH Waites (1988) “Follow-up of men in the recovery period immediately after the cessation of gossypol treatment.” Contraception 37(2): 119-28.).
2) В конце 1990-х исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности рассмотрела все исследования госсипола, и в 1998 г. применение госсипола было запрещено (Waites, GMH, C Wang and PD Griffin (1998) “Gossypol: reasons for its failure to be accepted as a safe, reversible male antifertility drug.” International Journal of Andrology 21: 8-12.).
На основе таких исследований действительно не стоило принимать решение о создании препарата, содержащего госсипол.
.
5. «Исследование Кагоцела на белых крысах – доказательство отсутствия негативного воздействия Кагоцела на репродуктивную функцию у животных»
По информации производителя:
- Исследование Кагоцела на животных (in vivo) (Рыбалкин С. П., Ковалева Е. В., Гуськова Т. А., Савинова Т. Б. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию животных// Токсикологический вестник.-2013. –март-апрель.-№2.-С.33-38.) не выявило отклонений от нормы в состоянии тканей семенников после применения Кагоцела, что подтверждается результатами морфологического анализа семенников и функционального состояния сперматозоидов у самцов крыс.
- Влияние Кагоцела на репродуктивные функции самцов крыс оценивалось на взрослых половозрелых особях (источник, п.6.3).
По информации из других источников:
Опыт Romualdo GS (2002) также показал, что применение госсипола у самцов крыс не влияло на формирование семенников (яичек). Однако, было выявлено, что мишень госсипола – не яички, а придатки яичек. Кроме того, в отличие от исследований Кагоцела, здесь участвовали не только взрослые особи, но и находящиеся в препубертатном, раннем пубертатном, пубертатном периоде, иначе говоря – в подростковом и юношеском возрасте. Приём госсипола в пубертатном и раннем пубертатном периодах вызывал развитие кист в хвосте придатков яичек, что может привести к развитию бесплодия.
Кроме того, исследования антифертильных свойств Кагоцела проводились на одном виде лабораторных животных (белые крысы).
Исследования на одном виде лабораторных животных недостаточно для выводов о репродуктивной безопасности препарата, и этому уже есть множество печальных подтверждений. Например, история с успокоительным средством талидомид (источники: 1, 2, 3, 4). В 50-60-х гг. его прописывали беременным женщинам: препарат прошел испытания на крысах, токсичности не обнаружили. В результате применения талидомида родились 10 тыс. детей с врожденным полным или частичным отсутствием конечностей.
Почему лабораторные испытания на крысах не показали опасные свойства талидомида? Оказалось, что крыса не чувствительна к талидомидовому тератогенезу, поскольку ферментные системы печени крысы перерабатывают талидомид другим путём, в результате которого не образуются токсичные метаболиты. Но у кроликов, обезьян и человека токсичный метаболит образуется и приводит к уродствам плода (источник).
После приведённых аргументов становится логичной необходимость прицельного исследования влияния Кагоцела на репродуктивную функцию взрослых и детей.
В противоположность Кагоцелу, исследование антифертильных свойств госсипола проводилось с привлечением более 8000 мужчин в Бразилии, Кении и Нигерии и продолжалось больше десятилетия (источник).
6. Изучение доказательной базы Кагоцела по взрослым показало, что по крайней мере два клинических испытания Кагоцела были проведены с нарушением действующего на тот момент законодательства РФ, а также косвенные подтверждения, что 4 клинических исследования проведены с нарушением закона.
Исследование эффективности и безопасности Кагоцела для профилактики ОРВИ у военнослужащих:
Синопальников А.И., Зайцев А.А., Токмачев Е.В. Профилактика острых респираторных вирусных инфекций в организованном коллективе. // Военно-медицинский журнал, 2009 (10); 31-37.
Нарушена: Глава IX, статья 40, пункт 7.3 Федерального закона «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 года № 86-ФЗ (ред. от 30.12.2008) (принят ГД ФС РФ 05.06.1998) запрещает проведение клинических исследований лекарственных средств на военнослужащих.
Кроме того, есть и другие публикации, в которых имеется довольно прозрачный намёк на проведение испытаний препарата Кагоцел на военнослужащих: «Исследование проводилось в организованных коллективах у здоровых лиц в возрасте 18-20 лет»
Кареткина Г. Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. //Лечащий врач. – 2009. — № 10. – С. 1-5.
Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. Применение препарата Кагоцел для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Медлайн экспресс, 2009, 1(201); 42-46.
Исследование профилактической эффективности Кагоцела у обеспечиваемых пациентов и сотрудников психоневрологического диспансера «Психоневрологический интернат №18 г. Москвы»
Лыткина И.Н. Применение индукторов интерферона в профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. // Лечащий врач. – 2006. – № 9. – С. 88–89.
Нарушена: Глава IX, статья 40, пункт 8 Федерального закона «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 года № 86-ФЗ (ред. от 30.12.2008) (принят ГД ФС РФ 05.06.1998) допускает клинические исследования лекарственных средств, предназначенных только для лечения психических заболеваний, на лицах с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке, установленном Законом Российской Федерации «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании».
7. Доказательная база Кагоцела по детям.
С 2012 года Кагоцел разрешен для приема детьми от 3-х лет. Препарат сразу же получил безрецептурный отпуск для применения у детей без тщательного изучения безопасности.
Вывод о безопасности профилактической схемы Кагоцела сделан на основании применения препарата у 50 детей 3-6 лет [1,2] и у 50 детей с 6-14 лет[3]. Безопасность лечебной схемы оценивалась на основании применения Кагоцела у 60 детей 2-6 лет [4-7] и у 60 детей 6-14 лет[8].
Данные одного исследования по эффективности и безопасности профилактической схемы Кагоцела у детей 3-6 лет продублированы в 2-х публикациях [1,2], по эффективности и безопасности лечебной схемы Кагоцела у детей 2-6 лет продублированы в 3-х статьях[4-6]:
1. Харламова Ф.С.,. Учайкин В.Ф, Кладова О.В., Сергеева Э.М., Нестеренко В.Г. Клиническая и профилактическая эффективность индуктора интерферона при ОРВИ у детей младшего дошкольного возраста. Педиатрическая фармакология, 2012, 9 (1); 81-89.
2. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Сергеева Э.М., Нестеренко В.Г., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И. Возможности применения противовирусного препарата Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных инфекций у часто болеющих детей дошкольного возраста. Эпидемиология и инфекции, 2012, (1); 32-40,61.
3. Харламова Ф. С., Кладова О. В., Сергеева Э. М., Легкова Т. П., Учайкин В. Ф., Знаменская А. А., Фомина В. Л. Профилактика гриппа и ОРВИ у детей. Лечащий врач, июнь 2011(6); 108-112.
4. Харламова Ф. С., Кладова О. В., Сергеева Э. М., Щербакова А. А., Яблонская К. П., Легкова Т. П., Фельдфикс Л. И., Рогова Л. А., Самсон О. С., Учайкин В. Ф. Клиническая эффективность препарата Кагоцел® при гриппе и ОРВИ у детей с 2 до 6 лет. Детские инфекции 2010 № 4.
5. Харламова Ф.С.,. Учайкин В.Ф, Кладова О.В., Сергеева Э.М., Нестеренко В.Г. Клиническая и профилактическая эффективность индуктора интерферона при ОРВИ у детей младшего дошкольного возраста. Педиатрическая фармакология, 2012, 9 (1); 81-89.
6. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Сергеева Э.М., Нестеренко В.Г., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И. Возможности применения противовирусного перепарата Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных инфекций у часто болеющих детей дошкольного возраста. Эпидемиология и инфекции, 2012, (1); 32-40,61.
7. Вартанян Р. В., Сергеева Э. М., Чешик С. Г. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел® у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями. Детские инфекции, 2011(1); 36-41.
8. Харламова Ф. С., Учайкин В. Ф., Бевза С. Л., Ершов Ф. И., Нестеренко В. Г., Сергеева Э. М., Легкова Т. П., Фельдфикс Л. И. Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у детей. Детские инфекции, 2008(4); 28-35.
Становится понятным, что на выборке такого статистически крошечного объема не может быть построено адекватное исследование безопасности препарата.
Поскольку тема уже достаточно освещена со стороны теории и включает данные практических исследований, стоит подвести итог всей рассмотренной информации.
Препарат Кагоцел содержит госсипол — вещество, вызывающее бесплодие, а потенциальная аудитория этого препарата — сотни тысяч взрослых и детей. Производитель утверждает, что опасный госсипол «надежно связан» в препарате. Это не соответствует зарубежным опытам, описанию действия препарата и — что важнее всего — вообще не гарантирует его безопасности для репродуктивной системы человека. Даже связанный госсипол проявляет опасные свойства.
Производитель добавляет, что «у подавляющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола является обратимым и снимается через определенный период» (см. п.4). Все точные расчеты допустимых доз, доводы о ковалентной связи обесцениваются признанием антифертильного действия, а само признание сопровождается неуместно расплывчатыми формулировками: действие обратимо у «подавляющего большинства» и снимается за «определенный период». Вообще-то именно в этом месте и нужны точные данные, потому что шанс стать бесплодным на несколько лет — «подавляюще» большая плата за исцеление от простуды.
А исследования антифертильной опасности препарата оказываются проведенными:
- с нарушением действующего законодательства, в случае взрослых (см.п.6)
- на недопустимо маленькой выборке в 220 человек, в случае детей (см.п.7)
- в надлежащем масштабе, но на одном виде лабораторных животных, что не может дать требуемой информации (см. историю с талодомидом, п.5).
Учитывая то, что недостатка в лекарствах от гриппа и ОРВИ нет, стоит задуматься: нужно ли такое?