Связь структуры и действия

ЛС ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Щитовидная железа – эндокринная железа позвоночных животных и человека, которая вырабатывает тиреоидные гормоны, а также гормон кальцитонин, регулирующий концентрацию кальция в крови и костной ткани.

Тиреоидные гормоны – йодированные производные АК тирозина, образующиеся в щитовидной железе и регулирующие различные метаболические процессы.

тироксин (х=I), трийодтиронин(x=H)

Матрицей для синтеза тиреоидных гормонов и местом их хранения является белок тиреоглобулин. Это в-во имеет м.м. 660 кДа, на его долю приходится 1/3 массы ЩЖ. В 20 г данного органа хранится 3 мкмоль (2 мг) трийодтиронина и 10 мкмоль (7,8 мг) тироксина.

Основные функции тиреоидных гормонов

- стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей,

- повышают потребность тканей в О₂, увелич. АД, ЧСС, ССС, стимулируют психическую и двигательную актиность,

- повышают t тела и уровень основного обмена,

- увеличивают уровень глюкозы в крови, усиливают глюконеогенез в печени, тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, повышают захват и утилизацию глюкозы клетками, увеличивая активность ключевых ферментов гликолиза,

- усиливают липолиз и тормозят образование и отложение жира,

- в малых концентрациях оказывают анаболическое действие на обмен белков, повышают синтез белков и уменьшают их распад, вызывая положительный азотистый баланс. В больших концентрациях оказывают сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывают усиленный распад белков и торможение их синтеза,

- повышают чувствительность тканей к катехоламинам,

усиливают процессы эритропоэза в костном мозге, оказывают влияние на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевуюреабсорбцию воды.

Проблемы: гипофункция (или отсутствие ЩЖ), гиперфункция (гипертоксикоз), зоб.

Зоб – стойкое увеличение ЩЖ, не связанное с ее воспалением или злокачественным ростом.

Классификация:

АТХ: Н03А- ЛС для лечения заболеваний ЩЖ

Гормоны ЩЖ

Левотироксин натрия Лиотиронин натрия

Левотироксин менее активен, но обладает более длительным действием. Лиотиронин более активен, но его действие короче.

Связь структуры и действия

Х - мостиковый атом, первое кольцо на картинке – внешнее кольцо, второе кольцо – внутреннее,

R₁ – алифатическая боковая цепь.

Бензольное кольцо должно находится в перпендикулярной плоскости.

Алифатическая боковая цепь:

1.Гормоны ЩЖ синтезируются из L‐Тир и содержат в качестве боковой цепи остаток L‐Ала. D‐изомеры данных веществ менее активны. Если тиреоидную активность L‐тироксина принять за 100, то активность D‐тироксина равна 17, L‐трийодтиронина – 550, D‐трийиодтиронина – 41.

2.Алифатическая боковая цепь должна обязательно находиться в положении 1 внутреннего кольца. При её перемещении в другое положение активность утрачивается.

3.При удалении из боковой цепи карбоксильной группы активность уменьшается сильнее, чем при удалении аминогруппы.

4.Среди COOH‐производных наибольшей активностью обладают пр. уксусной кислоты. При уменьшении или увеличении числа атомом С активность уменьшается.

Внутреннее кольцо (несущее аланиновую боковую цепь, альфа-кольцо):

Атомы йода не являются уникальными заместителями для тиреоидных гормонов. Для сохранения биологической активности в положениях 3 и 5 внутреннего кольца должны находиться симметричные липофильные группы, не превышающие по размеру атом йода. Такие группы необходимы для сохранения перпендикулярной ориентации колец.

Мостиковый атом:

Удаление атома О (получение бифенильного аналога Т₄) приводит к образованию неактивного соединения. Замена О на S или метиленовую группу сохраняет активность.

Внешнее кольцо (содержащее фенольный гидроксил, бета-кольцо):

1.Необходимо для гормональной активности. Заместители в положении 3’ или 3’,5’ оказывают значительное влияние на БА и аффинность связывания с рецепторами. 2.Незамещённое производное обладает низкой активностью 3.Введение в положение 3’ фенольного гидроксила или нитрогруппы уменьшает активность из‐за уменьшения липофильности, а также образования внутримолекулярной H‐связи с фенольным гидроксилом 4.Липофильные заместители в положении 3’ увеличивают БА. Влияние тем сильнее, чем больше их размер и липофильность (I>Br>Cl>F; iPr>Et>Me). Наиболее активный аналог 3’‐изопропилтиронин.

5.Замещение в положениях 3’ и 5’ одним и тем же галогеном уменьшает БА по сравнению с замещением только в 3’. Это связано с увеличением кислотных свойств фенольного гидроксила и усилением связывания с тироксин‐связывающим глобулином (первичный переносчик ТГ в плазме). Заместитель в положении 5’ уменьшает активность пропорционально своему размеру.

6.Фенольный гидроксил в 4’ необходим для БА. Замена на – NH2 резко уменьшает, а на –CH3 устраняет БА. Удаление –OH или замена на –OCH3 сохраняет активность, так как –OH образуется в процессе метаболической активации. 7.При увеличении кислотности фенольного гидроксила и степени ионизации в плазме (Т4 – pKa = 6,7; T3 – pKa = 8,5) увеличивается сродство к БПК и увеличивается период полужизни в плазме.

АНТИТИРЕОИДНЫЕ ЛС

Антитиреоидные ЛС – группа ЛС, тормозящих биосинтез тиреоидных гормонов и использующихся для лечения гипертиреоза.