ЛС ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа – эндокринная железа позвоночных животных и человека, которая вырабатывает тиреоидные гормоны, а также гормон кальцитонин, регулирующий концентрацию кальция в крови и костной ткани.
Тиреоидные гормоны – йодированные производные АК тирозина, образующиеся в щитовидной железе и регулирующие различные метаболические процессы.
тироксин (х=I), трийодтиронин(x=H)
Матрицей для синтеза тиреоидных гормонов и местом их хранения является белок тиреоглобулин. Это в-во имеет м.м. 660 кДа, на его долю приходится 1/3 массы ЩЖ. В 20 г данного органа хранится 3 мкмоль (2 мг) трийодтиронина и 10 мкмоль (7,8 мг) тироксина.
Основные функции тиреоидных гормонов
- стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей,
- повышают потребность тканей в О2, увелич. АД, ЧСС, ССС, стимулируют психическую и двигательную актиность,
- повышают t тела и уровень основного обмена,
- увеличивают уровень глюкозы в крови, усиливают глюконеогенез в печени, тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, повышают захват и утилизацию глюкозы клетками, увеличивая активность ключевых ферментов гликолиза,
- усиливают липолиз и тормозят образование и отложение жира,
- в малых концентрациях оказывают анаболическое действие на обмен белков, повышают синтез белков и уменьшают их распад, вызывая положительный азотистый баланс. В больших концентрациях оказывают сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывают усиленный распад белков и торможение их синтеза,
- повышают чувствительность тканей к катехоламинам,
усиливают процессы эритропоэза в костном мозге, оказывают влияние на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевуюреабсорбцию воды.
|
Проблемы: гипофункция (или отсутствие ЩЖ), гиперфункция (гипертоксикоз), зоб.
Зоб – стойкое увеличение ЩЖ, не связанное с ее воспалением или злокачественным ростом.
Классификация:
АТХ: Н03А- ЛС для лечения заболеваний ЩЖ
Н03 ЛС с активностью гормонов ЩЖ | ||
Н03А | Гормоны ЩЖ | Н03АА01 Левотироксин натрия Н03АА02 Лиотиронин натрия |
Н03В Антитиреоидные гормоны | ||
Н03ВА | Пр. тиоурацила | Н03ВА02 Пропилтиоурацил |
Н03ВВ | Серусодержащие пр. имидазола | Н03ВВ02 Тиамазол |
Н03ВС | Перхлораты | Н03ВС01 Калия перхлорат |
Н03ВХ | Прочие ЛС | Н03ВХ01 Дийодтирозин |
Н03С ЛС на основе йода |
Гормоны ЩЖ
Левотироксин натрия Лиотиронин натрия
Левотироксин менее активен, но обладает более длительным действием. Лиотиронин более активен, но его действие короче.
Связь структуры и действия
Х - мостиковый атом, первое кольцо на картинке – внешнее кольцо, второе кольцо – внутреннее,
R1 – алифатическая боковая цепь.
Бензольное кольцо должно находится в перпендикулярной плоскости.
Алифатическая боковая цепь:
1.Гормоны ЩЖ синтезируются из L‐Тир и содержат в качестве боковой цепи остаток L‐Ала. D‐изомеры данных веществ менее активны. Если тиреоидную активность L‐тироксина принять за 100, то активность D‐тироксина равна 17, L‐трийодтиронина – 550, D‐трийиодтиронина – 41.
2.Алифатическая боковая цепь должна обязательно находиться в положении 1 внутреннего кольца. При её перемещении в другое положение активность утрачивается.
|
3.При удалении из боковой цепи карбоксильной группы активность уменьшается сильнее, чем при удалении аминогруппы.
4.Среди COOH‐производных наибольшей активностью обладают пр. уксусной кислоты. При уменьшении или увеличении числа атомом С активность уменьшается.
Внутреннее кольцо (несущее аланиновую боковую цепь, альфа-кольцо):
Атомы йода не являются уникальными заместителями для тиреоидных гормонов. Для сохранения биологической активности в положениях 3 и 5 внутреннего кольца должны находиться симметричные липофильные группы, не превышающие по размеру атом йода. Такие группы необходимы для сохранения перпендикулярной ориентации колец.
Мостиковый атом:
Удаление атома О (получение бифенильного аналога Т4) приводит к образованию неактивного соединения. Замена О на S или метиленовую группу сохраняет активность.
Внешнее кольцо (содержащее фенольный гидроксил, бета-кольцо):
1.Необходимо для гормональной активности. Заместители в положении 3’ или 3’,5’ оказывают значительное влияние на БА и аффинность связывания с рецепторами. 2.Незамещённое производное обладает низкой активностью 3.Введение в положение 3’ фенольного гидроксила или нитрогруппы уменьшает активность из‐за уменьшения липофильности, а также образования внутримолекулярной H‐связи с фенольным гидроксилом 4.Липофильные заместители в положении 3’ увеличивают БА. Влияние тем сильнее, чем больше их размер и липофильность (I>Br>Cl>F; iPr>Et>Me). Наиболее активный аналог 3’‐изопропилтиронин.
5.Замещение в положениях 3’ и 5’ одним и тем же галогеном уменьшает БА по сравнению с замещением только в 3’. Это связано с увеличением кислотных свойств фенольного гидроксила и усилением связывания с тироксин‐связывающим глобулином (первичный переносчик ТГ в плазме). Заместитель в положении 5’ уменьшает активность пропорционально своему размеру.
|
6.Фенольный гидроксил в 4’ необходим для БА. Замена на – NH2 резко уменьшает, а на –CH3 устраняет БА. Удаление –OH или замена на –OCH3 сохраняет активность, так как –OH образуется в процессе метаболической активации. 7.При увеличении кислотности фенольного гидроксила и степени ионизации в плазме (Т4 – pKa = 6,7; T3 – pKa = 8,5) увеличивается сродство к БПК и увеличивается период полужизни в плазме.
АНТИТИРЕОИДНЫЕ ЛС
Антитиреоидные ЛС – группа ЛС, тормозящих биосинтез тиреоидных гормонов и использующихся для лечения гипертиреоза.