Фармакотерапия заболеваний щитовидной железы
В фоликулах щитовидной железы синтезируются йодсодержащие гормоны: трийодтиронин (Т3) и тироксин (тетрайодтиронин) (Т4), регулирующие процессы роста, развития, дифференцировки тканей и активирующие обмен веществ. В парафолликулярных клетках щитовидной железы образуется каль-цитонин, участвующий в регуляции обмена кальция. Секреция Т4 и Т3 регулируется гипофизарным тиреотропным гормоном (ТТГ), который находится под контролем тиреолиберина, синтезируемого в гипоталамусе.
Основные эффекты Т4 и Т3:
• Усиление утилизации кислорода клетками и увеличение теплопродукции.
• Увеличение поглощения клетками глюкозы и аминокислот.
• Увеличение количества, размеров и активности митохондрий.
• Увеличение синтеза белка под воздействием гормонов щитовидной железы.
• Увеличение количества адренергических рецепторов, сопровождаемое усилением влияния на катехоламины.
Значение гормонов щитовидной железы для организма очень велико. Их недостаточность приводит к тяжелым нарушениям развития плода, новорожденного (кретинизм) или к его гибели. Изменения функций щитовидной железы встречаются достаточно часто (у 2% населения). Любые патологические состояния, приводящие к изменениям в синтезе тиреоидных гормонов можно разделить на две большие группы:
-заболевания, при которых концентрация этих гормонов повышена - гипертиреоз/тиреотоксикоз,
-заболевания, протекающие со снижением продукции Т4 и Т3 – гипотиреоз.
Выделяют гипертиреоз - состояние гиперфункции щитовидной железы (может быть физиологическим), тиреотоксикоз - синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов и тиреотоксический криз - бурное обострение признаков гипертиреоза в сочетании с симптомами острой надпочечниковой недостаточности.
Наиболее частая причина гипертиреоза - диффузный токсический зоб (или Базедова болезнь). Диффузный токсический зоб - аутоиммунное заболевание, основными симптомами которого считают патологическое увеличение секреции тиреоидных гормонов и диффузное увеличение щитовидной железы (зоб). В основе патогенеза этого заболевания лежит выработка стимулирующих аутоантител к рецепторам ТТГ, вероятно, в результате врожденного дефекта иммунной системы. У женщин диффузный токсический зоб встречается в 5-10 раз чаще, чем у мужчин, заболевание, как правило, возникает в молодом и среднем возрасте.
Более редкие причины гипертиреоза - острое воспаление щитовидной железы (тиреоидит) и опухоли щитовидной железы.
Симптомокомплекс гипертиреоза
- нервозность, повышенную возбудимость, плаксивость, суетливость, симптом Мари (тремор1 пальцев вытянутых рук), тремор всего тела («симптом телеграфного столба»);
- катаболический синдром: похудение, потливость, субфебрилитет, увеличение температуры кожи, повышение аппетита, мышечную слабость, повышенную утомляемость;
- постоянную тахикардию, а при длительном существовании заболевания - сердечную недостаточность с сохраненной функцией ЛЖ;
- увеличение размеров щитовидной железы, в тяжелых случаях она принимает вид зоба в нижней половине шеи;
- экзофтальм
В целом для этого заболевания характерно длительное доброкачественное течение.
Клинико-фармакологические подходы к выбору лекарственных средств
При гипертиреозе лицам молодого возраста назначают тиреостатики, а при частых рецидивах гипертиреоза показана резекция щитовидной железы. Пациентам старше 40 лет назначают радиоактивный йод. Симптоматическая терапия БАБ позволяет уменьшить выраженность явлений, связанных с избыточной симпатической иннервацией и в первую очередь тахикардии и аритмии.
Препараты:
- Мерказолил (Метимазол, Тиамазол, Тирозол)
- Пропилтиоурацил (Пропицил)
- Препараты йода – калия йодид (Йодомарин, Йодбаланс), раствор йода
Механизм действия антитиреоидных средств:
- нарушение синтеза тироксина и трийодтиронина на разных этапах;
- нарушение высвобождения их в кровь;
- нарушение превращения Т4 в Т3 (более активный)
Фармакокинетика. При приеме внутрь тиамазол быстро абсорбируется в кишечнике (20-30 мин), его период полувыведения составляет 6 ч; до 70% препарата экскретируется с мочой в метаболизированном виде в течение 48 ч. Один из метаболитов - карбимазол. Необходим индивидуальный подбор дозы под еженедельным, а затем ежемесячным контролем количества лейкоцитов в крови. Прием препарата уместно сочетать с назначением БАБ, которые уменьшают выраженность симптомов заболевания. По мере уменьшения симптомов (через 2-3 нед) БАБ постепенно отменяют, а дозу тиамазола также постепенно снижают до поддерживающей. Поддерживающую дозу больному необходимо принимать не менее полутора лет (детям - 2 года). Ранняя отмена препарата на фоне начавшейся ремиссии неизбежно приведет к рецидиву тиреотоксикоза.
Тиамазол, как правило, назначают 1 раз в сутки (возможен и многократный прием препарата), это обусловлено тем, что стабильная концентрация препарата в щитовидной железе сохраняется более суток.
По достижении эутиреоидного состояния (нормализации концентрации ТТГ) назначают заместительную терапию левотироксином натрия, который также принимают на протяжении полутора лет. Длительное одновременное назначение тиамазола и левотироксина натрия известно как схема «блокируй и замещай». Тиамазол в этом случае блокирует секрецию тиреоидных гормонов, а левотироксин натрия поддерживает эутиреоидное состояние (при монотерапии тиамазолом развивается медикаментозный гипотиреоз), предотвращая возможный зобогенный эффект тиамазола. Частота рецидивов после медикаментозного лечения составляет около 40%.
Фармакодинамика. Препараты этой группы подавляют синтез тире-оидных гормонов, ингибируя йодидпероксидазу - фермент, принимающий участие в их синтезе.
НЛР. Обычно тиамазол переносится хорошо, осложнения возникают редко. К ним относятся: лейкопения, гранулоцитопения, ток-сикоаллергические реакции (кожные высыпания, тошнота, рвота), медикаментозный гипотиреоз. Развитие выраженных осложнений требует временной отмены препарата. Тяжелыми, но редкими (<1% случаев) осложнениями приема тионамидов могут быть агранулоци-тоз, васкулиты, холестатическая желтуха, тромбоцитопения. В 1-5% случаев отмечают сыпь, зуд, крапивницу, транзиторную гранулоци-топению, артралгии.
Взаимодействие производных имидазола с другими ЛС. Больным, принимающим тиамазол, противопоказаны ЛС, угнетающие лейкопоэз (сульфаниламиды).
Радиоактивный йод
131J применяют для лечения тиреотоксикоза более 40 лет. Как правило, примерно через 6 мес после приема 131J восстанавливается эутиреоз. У некоторых больных после лечения 131J возникает гипотиреоз, иногда в отдаленные сроки. Таким образом, больные после лечения 131J нуждаются в постоянном наблюдении с ежегодной оценкой функции щитовидной железы.
Прием препаратов 131J вызывает быстрый выброс гормонов из щитовидной железы, что приводит к резкому повышению концентрации Т4 и Т3 и обострению симптомов тиреотоксикоза примерно у 20% больных, обычно на 5-10-е сутки, из-за этого рекомендуют сочетанное применение 131J и тионамидов.
Из-за канцерогенного эффекта γ-излучения 131J обычно не применяют для лечения тиреотоксикоза у детей, подростков и молодых людей.
Йодиды
Насыщенный раствор калия йодида в дозе 250 мг (5 капель) 2 раза в сутки оказывает лечебное действие у большинства больных, но примерно через 10 сут лечение обычно становится неэффективным (феномен «ускользания»). Калия йодид обычно назначают для подготовки больных к операциям на щитовидной железе, так как йод вызывает уплотнение ее тканей и уменьшает кровоснабжение. Калия йодид очень редко применяют как средство выбора при длительном лечении тиреотоксикоза. При тиреотоксическом кризе назначают натрия йодид внутривенно.
Гипотиреоз - клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом в организме гормонов щитовидной железы.
Принято различать первичный, центральный (вторичный) и периферический гипотиреоз. Первичный гипотиреоз вызван врожденными или приобретенными нарушениями структуры или секреторной функции тиреоцитов. Причины вторичного гипотиреоза - заболевания аденогипофиза или гипоталамуса. Периферический гипотиреоз чаще всего обусловлен резистентностью тканей-мишеней к Т4 и Т3, вызванной генетическими дефектами рецепторов Т4 и Т3.