в лечении патологий тиреогормонального метаболизма
“Нет ничего проще, чем лечить гипотиреоз!”
C этой фразы начинается расширенный реферат статьи Энтони Уитмана, MD (Британия), помещенный в журнале “КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ”, 2006, том 2, №2, стр. 27-30 (в переводе проф.В.В.Фадеева) с большим вступительным комментарием академика РАМН, проф. Г.А.Мельниченко, DM.
“Консультируя пациентов, а также коллег – не эндокринологов, мы постоянно сталкиваемся с двумя сосуществующими тенденциями: пациент с гипотиреозом любое ухудшение состояния всегда считает следствием тиреоидальных проблем; врач любой другой специальности всегда стремится объяснить имеющиеся у больного проблемы гипотиреозом” – заявляет академик–эндокринолог после небольшого пояснения о несложном и легко выполнимом лечении при удобном и информативном тесте для контроля за лечением раз в 2 – 4 месяца. Итак, эндокринологи не виновны. Так как все в порядке, если пациент, согласно “удобного и информативного теста для контроля за лечением” находится в фазе гормональной компенсации или в эутироидном состоянии по результатам анализа крови на ТТГ. И все, что происходит с пациентом при “нормальных анализах” и приносит ему неудовольствие или какие-то нарушения, боли – к эндокринологу не относится. “Пусть пациент принимает L-T4 как назначено!”
По некоторым научным работам гипотиреоз обнаруживается у 10% населения Земли. А история лечения гипотиреоза на протяжении 125 лет делала резкие повороты.
Впервые экстракт щитовидной железы животных для лечения микседемы был использован в 1891 году в США (G.R.Murray). Многие годы лечение проводилось экстрактами и натуральными гормонами высушенных желез крупного рогатого скота и свиней (в СССР был препарат Тиреоидин). Дозировка препарата проводилась по состоянию больного, по его жалобам, посимптомно. Так как достоверных “простых” анализов, а также фармакологической дозировки препарата не было: сколько содержал в себе препарат тиреоидин составляющих его гормональных частей (в основном левотироксина и трийодтиронина) – это было неизвестно и вызывало у лечащих врачей головную боль.
В 1914 году сотрудник клиники Мэйо E.C.Kendall получил из экстракта щитовидной железы кристаллический тироксин. В 1927 году С.Харингтон и С.Бергер химически идентифицировали его, а в 1930-х годах “синтетический” тироксин начал применяться в клинике для лечения гипотиреоза. В связи с трудностью получения и большой стоимостью все же преимущественно применялись препараты из желез скота.
В 1949 году был открыт практически заново физиологический L-тироксин (J.R.Chalmers) и левотироксин был синтезирован химически. Таким образом, сравнительно недавно, в 60-х годах прошлого века трудами Бравермана и Стерлинга (США) внедрен в клиническую практику синтетический аналог гормона тироксина – синтетический левотироксин – для монотерапии при гипотиреозе. От использования натуральных гормонов отошли, прекратив его производство. Но на сравнительно небольшое время. Почему?
В 1965 году Robert D.Utiger опубликовал фундаментальный для тирологии труд “Радиоиммунологическое исследование человеческой плазмы на тиреотропин”. Началась эра точного определения содержания гормонов в сыворотке крови и в средах, началось “увлечение” врачами анализом на ТSH. Хотя врач-изобретатель анализа на ТТГ в разговоре с коллегой выразил надежду, что врачи будут все же по-прежнему практиковать клинический подход и лечить больного, а не ТТГ! Что самый лучший тест на работу гормонов щитовидной железы – температура тела пациента и частота пульса.
Прошло немного времени, как стали замечать, что “пероральный прием левотироксина в дозах, которые обеспечивают гормональный баланс, является самой удобной формой для лечения гипотиреоза. Тем не менее у трети пациентов, получающих заместительную терапию левотироксином, отмечается декомпенсация гипотиреоза”
В Великобритании из 58 567 историй болезни с 2004 по 2009 год пациентов, получавших левотироксин, была выделена группа в 1037 человек, получавших госпитальное лечение левотироксином Исследователи отметили, что у 385 (37,2%) пациентов не было достигнуто целевых уровней ТТГ.
Анализ контролируемых и когортных исследований, а также систематических обзоров, опубликованных с 1960 г. и посвященных проблеме некомпенсируемого гипотиреоза, показал, что в 50% случаев заместительная терапия левотироксином не позволяет достичь целевого уровня ТТГ.
Энтони Тофт – врач-консультант королевской клиники Эдинбурга (Шотландия), экс-президент королевского медицинского колледжа Эдинбурга, почетный президент британской тиреоидологической ассоциации – в реферате «Терапия препаратами тироидных гормонов. Как и когда» (перевод В.В.Фадеева, 2001 год) в разделе «Монотерапия тироксином или его комбинация с трийодтиронином» пишет:
“В последнее время вновь возрос интерес к использованию при гипотиреозе комбинированной терапии препаратами Т4 и Т3, предпосылкой чему явились некоторые клинические и экспериментальные исследования. Так у тиреоидэктомированных крыс достижение нормального уровня Т3 и Т4 как в сыворотке, так и в периферических тканях, а также нормального уровня ТТГ, достигалось только при назначении комбинированной терапии Т3 и Т4. В случае монотерапии Т4 нормализация тканевого содержания Т3 достигалась лишь при назначении сверх физиологических доз препарата
У больных с гипотиреозом комбинация Т4 с физиологическими дозами Т3 приводила к значимому улучшению общего тонуса и нейрофизиологических функций, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию Т4, при этом указанное улучшение происходило при отсутствии подавления уровня ТТГ.”
К таким же результатам пришла группа отечественных исследователей–врачей Государственной медицинской Академии Казани. Свой взгляд они отразили в статье “Комбинированное применение левотироксина и трийодтиронина при синдроме гипотиреоза”, опубликованной в журнале Consilium Medicum №09 за 2006 год. Считая, что основным "официальным" показанием к назначению комбинированных препаратов тиреоидных гормонов является нарушение периферической конверсии Т4 в Т3, что подобные ситуации в клинической практике встречаются довольно часто и они связаны со снижением работы дейодиназ, что приводит к невозможности полной компенсации гипотиреоза даже при использовании высоких доз левотироксина, найдя подтверждения этому в работах иностранных авторов, исследователи в течение года наблюдали хорошие клинические результаты на больных при применении комбинированной терапии Т4/Т3 в соотношении от 4:1 до 6:1. То есть рациональная комбинированная терапия L-Т4 + LT3 по сравнению с монотерапией левотироксином во всех случаях приводила к более быстрой компенсации гипотиреоза (клинической и лабораторной), повышению работоспособности и интеллектуальной активности, что дало улучшение качества жизни больных. Ни один больной в последующем не отказался от этого лечения.
В августе 2011 года группа авторов ((Damiano Gullo, Adele Latina, Francesco Frasca, Rosario Le Moli, Gabriella Pellegriti, Riccardo Vigneri) эндокринологического общества Департамента клинической и молекулярной биомедицины Университета Медицинской Школы Катании (госпиталь Гарибальди-Несима, Катания, Италия) опубликовала результаты большой научно-практической работы на 5686 пациентах без щитовидной железы (athyreotic patient) по выявлению реакции на заместительную монотерапию синтетическим левотироксином. Работа опубликована под редакцией профессора Marian Ludgate (Кардиффский Университет, Великобритания) под красноречивым названием: “Монотерапия левотироксином не может гарантировать эутиреоидизм у всех пациентов без тироида”. В резюме указывалось на очень высокое различие продукции Т3 при монотерапии левотироксином атироидных пациентов и неправильный гипофизарный ответ ТТГ. Вывод ученых: для пациентов “требуется более физиологическое лечение, чем монотерапия левотироксином”, что подразумевает использование комбинированной терапии.
Комбинированная терапия Т4 +Т3 в физиологическом соотношении от 3:1 до 4:1 может проводиться синтетическими и натуральными гормональными препаратами. Однако, по мнению АМН России необходима только монотерапия левотироксином!
В июне 2013 года в Сан-Франциско на 95-м ежегодном собрании неправительственного эндокринологического сообщества (The Endocrin Society’s 95th Annual Meeting) был принят Консенсунс по щитовидной железе, обосновывающий наряду с монотерапией применение комбинированной терапии в лечении гипотиреоза с обобщением накопленного опыта по установлению и подтверждению большей эффективности комбинированного лечения Т4 и Т3 (как синтетическими, так и NDT гормонами), чем только левотироксином. Решение по выбору проводимой терапии и гормональных препаратов, по мнению согласительной комиссии, должно оставаться за лечащим врачом.
Лечащий врач, назначающий прием гормональных препаратов, должен ясно и ответственно понимать, что он назначает. Это касается всей гаммы применяемых для лечения гипотиреоза тиреогормональных препаратов.
Синтетические препараты (таблетки) кроме активной части (гормона левотироксина, лиотиронина или их комбинации) также содержат различные вспомогательные вещества для придания таблетке объема и формы, механической прочности, распадаемости и стабильности в процессе хранения; то есть в состав массы вводятся наполнители, связывающие, разрыхляющие, пластификаторы, пролонгаторы, пленкообразователи, красители. Использование разных вспомогательных веществ нормативной документацией не регулируется. Отсюда следует, что взаимозаменяемость таблеток разных производителей проблематична. Особенно при использовании в составе таблетки моногидрата лактозы. Но и различия в технологическом процессе производства препаратов разными предприятиями–производителями и даже одним, но в разные смены могут давать различие и в активной части таблетки. Причем не указываемое в описании препарата.
Синтетические гормоны. Для понимания состава синтетического тироксина как лекарственного средства, так и его действия, необходимо знать основу современного процесса синтеза тироксина (тетрайодтиронина) и лиотиронина (трийодтиронина). Рекомендую познакомиться со статьей “Тироидные гормоны и антитироидные препараты” (глава 25) в книге академика Р.С.Вартаняна ”Синтез основных лекарственных средств”, Москва, МИО, 2004 год. Ниже небольшая информация из этой главы.
«В результате сложного многостадийного процесса синтеза из нитробензолальдегида и бензолсульфохлорида получают рацематную смесь L и D 3,5-дийодтиронинов. Разделение полученных изомеров (50/50) в рацемате осуществляют с использованием бруцина. D–3,5–дийодтиронин при хорошей очистке максимально изымается из раствора. Оставшийся в растворе L–3,5–дийодтиронин проходит еще 2 этапа синтеза с конечным прямым дозированным йодированием и с получением левотироксина или лиотиронина. Это зависит от количества введенного в процесс йода».
Полная очистка рацематной смеси от D-тироксина – дорогостоящий и убыточный для производителя процесс, а потому в левотироксине могут быть примеси декстратироксина, а также примеси лиотиронина. К тому же при промышленном производстве лиотиронина (3,3’,5 -трийодтиронин) и в нем могут быть примеси левотироксина, L-3,5,5’-трийодтиронина и их декстра-изомеров.
Для полной характеристики действия левотироксина приведу абзац из этой книги:
“В малых дозах левотироксин обладает анаболическим действием. В средних дозах стимулирует рост и развитие тканей, метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность ЦНС и сердечно-сосудистой системы, почек и печени. В больших дозах препарат тормозит тиреотропную активность гипофиза и угнетает функцию щитовидной железы».
Так как тироксин, поступающий из железы или per os, связывается с транспортными белками крови, и образует “депо” в крови, то только “аптечный” левотироксин при назначении врачом в повышающихся дозах приема может давать накопление в крови до очень большого, сверхфизиологического содержания гормона в крови, что хорошо отражается анализом крови на ТТГ (падение).
Читайте статьи “Обман идентичности” https://vk.com/wall-50079856_22989
и ”Тироксин х 1000” https://vk.com/wall-50079856_59012
Натуральные гормоны (NDT) не содержат посторонних включений – только биологически соответствующие человеческим гормоны и продукты их метаболизма. Щитовидные железы скота очищаются от окружающих тканей, промываются и подвергаются быстрому воздействию очень низких температур, при которых микроорганизмы и вирусы погибают, а ткани железы и коллоид в фолликулах железы, содержащий гормоны, высушиваются жидким азотом. Затем железы превращаются в порошок. Определяется количественное содержание Т4 и добавляются необходимые для формирования массы градиенты, чем в основном различаются NDT разных производителей. Так как соотношение Т4/Т3 в железе при жизни у человека и у животного составляет 11-20 к 1, а физиологическое соотношение в крови составляет 3/1 - 4/1, то в массу добавляется расчетное количество особо чистого синтетического Т3. Порошок засыпают в капсулы или из него формируют таблетки. Содержание Т4 и Т3 в капсуле или в таблетка тестируется и указывается на упаковке.
Прием натуральных гормонов практически не отличается от приема синтетического левотироксина. Расчет ведется на прием Т4, а не на Т3, так как усвоение Т4 60-75%, а Т3 – 95-97%. Потому правила приема NDT соответствуют правилам приема левотироксина. Прием с расчетом по «зернам» пора забыть. Расчет вести по содержанию гормонов в препарате в микрограммах.
Недостаток тироксина в крови (по анализу крови на ТТ4) возмещают в утренний прием.
Действие NDT в организме более физиологично. Но необходимо помнить о возможной аллергической реакции на прием NDT.
При сниженной конверсии Т4/Т3 [конверсия определяется соотношением содержания в крови общего Т4 (ТТ4) и общего Т3 (ТТ3) или по результату анализа на FT3 (показатель должен быть в пределах верхней половины референсной нормы)] для коррекции конверсии рекомендуется добавление синтетического Т3 в небольших дозах днем и особенно перед сном. С контролем температуры тела перед сном и утром после пробуждения в одно и то же время. Нормальная температура утром от 36,5 до 36,7С.
Читайте статью “О приеме натуральных гормонов” (в переводе) из https://health.groups.yahoo.com/group/thyroidpatientadvocacy
Перечисляю основные бренды NDT (N atural D esiccated T hyroid) с краткой характеристикой:
Armour Thyroid – таблетка (“зерно”) весом 60 мкг содержит гормон щитовидных желез свиней. Актив: 34 мкг Т4 и 9 мкг Т3, наполнители не содержат клейковины и лактозы, имеет покрытие (диоксид титана). Не растворима сублингвально (SL). Производитель Forest Pharmaceuticals, USA.
В 2009 и 2015 годах менял производителя и стал хуже по мнению пациентов. Многие отказались от приема Armour и перешли на другие NDT.
Thyroid ERFA – таблетки весом 30, 60 и 125 мг. Актив соответственно Т4+Т3: 18+4 мкг, 35+8 мкг и 73+17 мкг. Наполнители: стеарат магния, кукурузный крахмал, тальк, сахар. Оболочка не описана. Сублингвально (SL) растворима. Ранее производитель Pfizer, сейчас Erfa Canada Inc c китайским производством. В результате та же история: ухудшение действия после замены производителя и пациенты уходят на другие NDT.
NP Thyroid “Acella” - таблетки весом 30, 60, 90 мг с гормоном щитовидных желез свиньи. Актив для таблетки весом 60 мг 38+9 мкг, наполнители: без особенностей. Оболочка – сахарная глазурь. Производитель Acella pharmaceuticals LLC, США. По ряду описаний относится к безрецептурным БАДам. SL – растворим. По отзывам пациентов, принимавших NP “Acella”, препарат по действию напоминает старый хороший Armour Thyroid.
Westhroid-P (WP Thyroid) - таблетка в 1 зерно – 65 мг с диапазоном ¼, ½, 1,5 и 2 зерна; актив для таблетки в 1 зерно 38+9 мкг, гормоны свиной железы: наполнители инулин (цикорий), кокосовая мука и лактозы моногидрат.; SL – растворим. Производитель RLC Labs, США.. Хорошие отзывы от пациентов.
Производятся в Таиланде:
Thyroid - гормоны свиньи, таблетка 60 мг, актив: 35 + 8,31; на вкус сладкие, SL –растворим, наполнители – крахмал тапиоки, диоксид кремния, стеарат магния и др.; производит Greater Pharma;
Thyroid-S – гормоны желез свиньи, 60 мг актив: 38+9, кишечнорастворимое покрытие, SL нерастворима, входит лактоза. Производит Sriprasit
Altman TR – гормон щитовидной железы свиньи, 60 мг, актив:38+9; кишечнорастворимое покрытие.
Заказ без рецепта по адресу https://www.thaithyroid.com/product/
В Европе также производитcя NDT: THYREO, Biofac, Каструп, Дания (57мг, актив: 25,3 + 9 мкг);
THYREOGLAND, Мюнхен, Германия (только по рецепту).
Необходим строгий контроль за приемом и действием препарата. И так как Т4 наиболее важен для доставки в кровь, то принимать NDT, имеющий кишечнорастворимое покрытие, нужно утром за полчаса до завтрака, запивая подкисленной лимоном водой. Если препарат растворим во рту, то сублингвальное рассасывание обеспечивает лучшую усваиваемость Т4 с прямым поступлением в кровь. Т3 учитывается только по указанному количеству, а также по изменению пульса и температуры тела.
Центральное и периферическое преобразование (конверсия) Т4 в Т3 устанавливается лабораторным анализом сыворотки крови (TT4, FT3). Наиболее важный показатель – общее количество Т4 в крови.(total T4). Прием NDT в этот день – только после сдачи крови на анализ. Вечером перед сдачей крови не принимать препарат Т3.
Количество Т4 в русле крови (депо-2) рассчитывается в мкг по результату анализа. Причем результат анализа может быть выражен в нмоль/л и в мкг/л, а нужно знать “сухой вес”:
результат анализа на ТТ4 в нмоль/л х 0,77 = результат в мкг/л; результат в мкг/л х 3,25 = «сухой» вес гормона Т4 в крови.
По усредненным показателям ТТ4 (из различных проф.источников) содержание ТТ4 в крови должно быть 500-550 мкг. С учетом накопления суточный прием Т4 должен быть 45-50 мкг. Доза Т3 определяется температурой тела и пульсом (ЧСС).