ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
Лекарственные средства, избирательно влияющие на эмоции, познавательную (когнитивную) функцию и поведение человека, называют психотропными или психоактивными. По данным ВОЗ, приблизительно одна треть взрослого населения развитых стран принимает психотропные препараты, и на них в мире выписывают около 20% всех рецептов. В последнее время в связи с появлением нового поколения препаратов, обладающих качественно более высокой переносимостью, психотропные средства уверенно перешагнули порог психиатрических клиник и амбулаторий, их стали активно применять врачи общемедицинской практики, прежде всего в первичной медицинской сети. Поэтому любой врач, назначающий психотропные препараты, должен быть в курсе новейших научно-исследовательских данных в этой области. Основные направления здесь - разработка новых препаратов и показаний к применению уже существующих, анализ фармакокинетики и фармакодинамики психофармакологических средств, а также диагностика и лечение нежелательных эффектов, связанных с их применением.
Механизм действия психотропных средств
Многое из того, что мы знаем о биохимии психических нарушений, - это результат исследований, которые были начаты ещё в 50-х годах ХХ в. В 1957 г. было показано, что резерпин вызывает истощение моноаминов в нервной системе, нарушая хранение этих нейропередатчиков в нервных клетках. Примерно в это же время было обнаружено, что препараты, подобные изониазиду (применяемые для лечения туберкулёза), ингибируют действие моноаминоксидазы - фермента, разрушающего моноаминовые нейропередатчики в нервных синапсах. При исследовании трициклических агентов (препаратов, содержащих три углеродных кольца в своей структуре) было выявлено, что они дают антидепрессивный эффект и ингибируют обратный захват моноаминов (норадреналина и серотонина) нервными клетками. Таким образом, в середине 60-х годов исследователи предположили, что психические нарушения связаны с дефицитом моноаминов в головном мозге, а эффект действия моноаминов, возможно, зависит от степени их связывания с постсинаптическими рецепторами.
передача нервного импульса осуществляется при помощи нейропередатчиков-моноаминов, которые выходят в синаптическую щель из везикул пресинаптического нервного окончания. Одна часть нейротрансмиттеров связывается с опре- делёнными рецепторами постсинаптической мембраны, другая часть разрушается моноаминокидазой (МАО), а оставшиеся в синаптической щели моноамины подвергаются обратному захвату через ферментативный насос пресинаптической мембраны, и передача нервного импульса прекращается. Затем всё повторяется сначала. При психических нарушениях количество моноаминов в синаптической щели недостаточно для передачи нормального нервного импульса. Кроме того, поскольку каждый из моноаминов отвечает за определённые психические функции, то дефицит нейромедиаторов способствует развитию определённых клинических проявлений различной психической патологии (табл. 28-1).
Появление моноаминовой теории привело к разработке многих новых психотропных средств, поэтому условно все группы психотропных средств можно разделить по доминирующему в патогенезе психического расстройства нейромедиатору (табл. 28-2).
Таблица 28-1. Роль основных нейромедиаторов
Таблица 28-2. Деление групп психотропных средств по доминирующему нейромедиатору в патогенезе психических расстройств
Механизмы действия психотропных средств, как и патогенез заболеваний, для лечения которых их применяют, до сих пор не изучены полностью. У большинства исследователей не вызывает сомнений роль моноаминов в процессах синаптической передачи нервного возбуждения. Однако унитарная моноаминовая концепция психических расстройств на примере депрессии не способна в полной мере объяснить действие, например, антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии убедительных доказательств того, что депрессию характеризует состояние недостаточности норадренергических и серотонинергических нейромедиаторов. Напротив, у многих депрессивных больных повышен метаболизм норадреналина. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов и подавление МАО под действием антидепрессантов развиваются быстро (в течение нескольких часов) после приёма препаратов, но антидепрессивный эффект проявляется значительно позже, очень редко раньше 3 нед. В настоящее время ведут исследования, изучающие «медленные» изменения в нейронах в процессе развития эффекта препаратов. Традиционные гипотезы сменяют современные интегративные концепции депрессии, постулирующие многомерное (нейромедиаторная, гипоталамо-гипофизарно-адреналовая, тиреоидная, геномрегуляторная-внутриклеточ- ная «оси») воздействие антидепрессантов. R.S. Duman (2004) кратко, но ёмко определяет современное состояние проблемы крылатым выражением: «от моноаминов к нейропластичности».
Предполагают, что в основе снижения регуляции лежит клеточный механизм, определяющий поддержание гомеостаза моноаминовых функций рецептора (межклеточные мостики регулируют значительную часть клеточных белков генов-мишеней, а эта система, в свою очередь, может служить «мишенью» воздействия антидепрессантов). В течение всего периода лечения моноаминовые рецепторы со сниженной регуляцией поддерживаются в активном состоянии. Согласно гипотезе нейропластичности, депрессия может быть результатом изменений нейрональной адаптации различных областей мозга, контролирующих настроение. Эта гипотеза, получившая экспериментальное подтверждение при изучении эмоций у животных, экстраполирована на механизмы развития депрессии у человека. При изучении методами прижизненной визуализации мозга у взрослых депрессивных пациентов были выявлены структурные изменения (снижение нейрогенеза в гиппокампе, атрофия пирамидальных нейронов гиппокампа, редукция плотности глии и размеров нейронов в префронтальной коре), а также изменения синаптической трансмиссии. Представление о том, что антидепрессанты способны предотвращать атрофию нейронов гиппокампа и их гибель при депрессии, опирается на данные о воздействии тианептина на нервные клетки этой области головного мозга. Таким образом, концепция нейрональной адаптации (пластичности) подчеркивает потенциал головного мозга, реализуемый в экстремальных условиях.
В анатомическом плане все психотропные ЛС оказывают влияние на кору головного мозга и подкорковые структуры, прежде всего лимбическую область, базальные ганглии, гипоталамус.
Цель лекарственной терапии психических расстройств - смягчение или устранение патологических моделей поведения, мышления или настроения с помощью химических или других биологических средств.