По современным представлениям БК считается многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью, которая позволяет реализоваться неизвестным пока повреждающим агентам. На роль последних могут претендовать бактериальные антигены и их токсины, а также аутоантигены. Влияние микрофлоры рассматривается с позиций стимуляции медиаторов воспаления бактериальными эндотоксинами - липополисахаридами бактерий, которые являются мощными хемотаксическими веществами и вызывают миграцию клеточных элементов в очаг воспаления. Не маловажную роль играют олигопептиды клеточных оболочек.
Вторичные эффекторные механизмы, возникающие при таком симбиозе генетических и внешних факторов, приводят к извращению иммунного ответа организма на антигенную стимуляцию и развитию неспецифического иммунного воспаления в стенке кишечника при нарушении взаимодействий между иммунной системой слизистой оболочки и кишечной микрофлорой. Существенную роль в патогенезе играет, по-видимому, генетически обусловленная повышенная проницаемость кишечной стенки, приводящая к снижению функции кишечного барьера для бактерий и их токсинов.
Участие генетических механизмов в развитии заболевания определяется установленной связью БК с антигенами главного комплекса гистосовместимости (НLA-системой), преимущественно с HLA класса II (HLA DR, DQ, DP).
В зоне главного комплекса гистосовместимости (HLA класса III) находятся также ген, кодирующий синтез фактора некроза опухолей-aльфа (ФНО-aльфа), - одного из ведущих провоспалительных медиаторов; гены, кодирующие синтез рецепторов к интерферону-гамма (ИФ-гамма); гены, кодирующие синтез ядерного фактора NFkb. Этот белок в обычных условиях присутствует в цитоплазме нейтрофилов и мононуклеарных клеток. Под влиянием разных стимулирующих факторов (в т.ч. ФНО-aльфа и бактериальных липолисахаридов) NFkb мигрирует из цитоплазмы в ядро, где связывается со специфическим участком ДНК и активирует транскрипцию «воспалительных» генов. Таким образом, NFkb является фактором, стимулирующим и контролирующим синтез провоспалительных цитокинов. Этот механизм в большей или меньшей степени показан для БК: функционально активный NFkb в значительных количествах обнаружен в полиморфноядерных лейкоцитах, секретирующих большое количество провоспалительных цитокинов. Непосредственная близость указанных генов к иммунорегулирующим генам главного комплекса гистосовместимости указывает на их вполне вероятную роль в патогенезе БК.
Недавно открытый NOD-2 ген (ген-кандидат на сцепление с БК, локализованный на 16 хромосоме) в норме активирует NFkb. Предполагается, что мутация этого гена при БК приводит к усиленной активации NFkb и его избыточной стимуляции бактериальными липолисахаридами.
Селективная активация субпопуляций Т-лимфоцитов считается основным звеном нарушений клеточно-опосредованного иммунитета при БК. Наличие активированных клеток объясняется извращенным иммунным ответом на избыточную стимуляцию чужеродными антигенами. Ведущим показателем считается соотношение CD4+: Т-хелперов 1 типа (Тх1) и Т-хелперов 2 типа (Тх2). Функции этих клеток определяются профилем выработки цитокинов. Первые опосредуют воспалительные и цитотоксические реакции, вторые обеспечивают антителообразование и торможение функций Тх1. Характер иммунного ответа при том или ином заболевании, или в разные фазы патологического процесса при одном и том же заболевании зависит, как полагают, от преимущественной активации Тх1 или Тх2. Тип определяется характером антигена и находится под генетическим и гормональным контролем. Воспалительные и аутоиммунные заболевания можно условно разделить на группы по доминирующему субклассу активированных Т лимфоцитов. Так, при БК соотношение Тх1/Тх2 в слизистой оболочке сдвинуто в сторону Тх1 и заболевание ассоциировано с Тх1-типом иммунного ответа.
Активация клеток воспалительного инфильтрата приводит к образованию обширного спектра медиаторов воспаления - эйкозаноидов, фактора активации тромбоцитов, гистамина, кининов, цитокинов, активных кислородных радикалов, которым принадлежит важная роль в прогрессировании воспаления и вовлечении в патологический процесс новых участков ткани. Наиболее перспективным направлением в исследовании патогенеза воспалительных заболеваний кишечника и в создании новой стратегии их лечения считается изучение цитокинов.
Цитокины - олигопептидные молекулы, обладающие регуляторными свойствами и выполняющие в организме многочисленные функции по координации межклеточных взаимодействий. Цитокины вырабатываются многими видами клеток, но главным образом, лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками сосудистого эндотелия и, в меньшей степени, эпителиальными клетками. Поскольку все указанные клетки составляют воспалительный инфильтрат кишечной стенки и участвуют в воспалительных реакциях, то изменение уровня цитокинов в тканях при БК вполне закономерно. В зависимости от выполняемых функций цитокины можно разделить на несколько основных групп: провоспалительные, противовоспалительные, цитотоксические, стимулирующие антителообразование, участвующие в аллергических реакциях, регулирующие клеточную пролиферацию и дифференцировку. Один и тот же цитокин может выполнять разные функции одновременно или в зависимости от конкретных условий, например, фазы воспалительного процесса. В нормальной слизистой оболочке содержание клеточных субпопуляций, а соответственно и соотношение провоспалительных и противовоспалительных регуляторных цитокинов сбалансировано, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интелейкины (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; ФНО-aльфа, интерферон-гамма (ИФ-гамма). К цитокинам с противовоспалительными свойствами относятся ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1рa), трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-бета).
Развитие иммунного воспаления при БК связывают, во-первых, с Тх1-доминирующим типом иммунного ответа и соответственно гиперпродукцией Тх1-воспалительных медиаторов - ИЛ-2 и ИФ-гамма; во-вторых, с нарушением баланса цитокинов в сторону преобладания провоспалительных медиаторов преимущественно макрофагального происхождения (ФНО-aльфа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и др.) и дефицитом регуляторных Тх2-цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-4, а также ИЛ-11, растворимых антагонистов ФНО-рецепторов и ИЛ-1рa.
Роль ФНО-aльфа при БК
Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-aльфа. Его считают ключевым в процессе воспаления при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях и БК. Этот цитокин существует в двух видах: в трансмембранной форме и форме растворимого тримера. ФНО-aльфа синтезируется разными типами клеток: макрофагами, Т-лимфоцитами, клетками эндотелия, но моноциты/макрофаги, безусловно, являются его основным источником. В нормальных физиологических условиях ФНО функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями и вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза. При воспалении ФНО-aльфа ведет себя как активный провоспалительный агент. Биологические реакции, связанные с его избыточной продукцией и патологическим действием, включают:
1. активацию нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, в т.ч. Тх1 с индукцией соответствующих провоспалительных медиаторов (ИЛ-2, ИФ-гамма);
2. активацию макрофагов и индукцию синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6;
3. стимуляцию воспалительных реакций и симптомов эндотоксемии - лихорадки, похудания, лейкоцитоза, сепсиса;
4. образование в печени острофазных воспалительных белков (С-реактивный белок, серомукоид, альфа1-антитрипсин);
5. индукцию синтеза свободных кислородных радикалов;
6. увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия;
7. увеличение сосудистой проницаемости и миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления;
8. торможение апоптоза воспалительных клеток;
9. индукцию экспрессии HLA II класса на нейтрофилах.
Кроме того, ФНО-aльфа участвует в развитии остеопороза и остеомаляции, что чрезвычайно важно именно в контексте обсуждения БК. Возможно, что именно ФНО-aльфа определяет иммуновоспалительный компонент в развитии остепороза, как внекишечного проявления БК.
Одним из самых мощных индукторов ФНО-aльфа считают бактериальные липолисахариды, которые при БК в избытке присутствуют в просвете толстой кишки, поэтому нарушение состава микрофлоры может быть причиной повышения уровня этого цитокина. При БК установлены различные отклонения в содержании ФНО-aльфа в крови и собственной пластинке слизистой оболочки кишечника.
Очень важной функцией ФНО-aльфа как провоспалительного медиатора является его участие вместе с ИФ-гамма и ИЛ-1 в формировании гранулем при разных видах гранулематозного воспаления, в т.ч. при БК.
Лечение Болезни Крона
Даже в неосложненных случаях лечение БК представляет большие трудности. Терапия должна быть комплексной, включающей, прежде всего, базисные противовоспалительные и иммуномодулирующие препараты, антибактериальные средства, дезинтоксикационные методы. К базисным патогенетическим средствам относятся три группы лекарственных препаратов: кортикостероидные гормоны, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и иммуносупрессоры. 5-АСК применяется, в основном, для лечения БК с легким течением, но даже в этих случаях терапия не всегда бывает достаточно эффективной.
Глюкокортикостероиды были и остаются основными средствами для лечения БК. Их применяют при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания или в случае неэффективности 5-АСК. Использование стероидов позволило снизить летальность при острых эпизодах БК с 50% до 2-3%. Препаратами выбора считаются преднизолон и его метилированные аналоги. Используется также гидрокортизон.
Кортикостероиды и аминосалицилаты блокируют синтез и высвобождение воспалительных медиаторов, включая метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены, фактор активации тромбоцитов) и подавляющее большинство цитокинов макрофагального происхождения. Показано, что кортикостероиды и 5-АСК ингибируют NFkb, что в свою очередь, приводит к супрессии синтеза провоспалительных цитокинов. Кроме того, стероидные гормоны подавляют экспрессию молекул адгезии как на лейкоцитах, так и на клетках эндотелия.
Несмотря на столь широкий спектр противоспалительных и иммуносупрессивных влияний, стероидные гормоны часто не обеспечивают позитивный результат, а их длительный прием чреват развитием серьезных побочных эффектов. При отсутствии ответа на лечение гормонами, в случаях стероидорезистентности и стероидозависимости, назначают препараты резерва - иммуносупрессоры. Применяют азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат и циклоспорин А. Данные об эффективности иммуносупрессоров при БК весьма противоречивы. Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата не превышает 70%. Циклоспорин при БК менее эффективен, его действие в большей степени проявляется у больных язвенным колитом.
Применение иммуносупрессоров в определенной мере ограничено широким спектром побочных эффектов. Для азатиоприна - это тошнота, рвота, диарея, гриппоподобный синдром с повышением температуры и миалгией, угнетение костного мозга с лейкопенией, нейтропенией (реже с агранулоцитозом), тромбоцитопенией. Прием азатиоприна может также сопровождаться гепатотоксическими реакциями в виде цитолиза и холестаза, панкреатитом, развитием полиневритов. Считается, что препарат повышает риск малигнизации, хотя многие оспаривают это. Побочные эффекты развиваются с частотой 6-20%.
Метотрексат является средством выбора у больных БК, не ответивших на лечение стероидами и азатиоприном. Частота побочных эффектов при его приеме составляет (10-20%), среди них: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксическое действие, легочный фиброз, алопеция. При длительном применении возможен некроз гепатоцитов и фиброз печени.
Действие азатиоприна и метотрексата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3-4 недели, для получения максимального эффекта необходим срок 4-6 месяцев, из-за чего иммуносупрессоры не могут применяться в острых ситуациях, они пригодны только для лечения хронических вялотекущих активных форм БК. Азатиоприн используется также для поддержания ремиссии, способность метотрексата поддерживать длительную ремиссию считается сомнительной. Ремиссия, индуцированная метотрексатом, сохраняется в течение одного года лишь у 40% больных.
Таким образом, применение иммуносупрессоров лимитировано, с одной стороны, побочными эффектами и медленно развивающимся действием, с другой, - частым отсутствием желаемого результата. Альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное вмешательство.
Развитие рефрактерности к лечению наблюдается в среднем у 35% больных с БК и приводит к тяжелым осложнениям, хирургическим вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста. В больших когортных исследованиях В. Moun и соавт. показали, что кумулятивный риск рецидива в течение первого года после установления диагноза составляет при БК 47%. Среди пациентов с БК, леченых глюкокортикостероидами, лишь у 44% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то время как у 36% формируется стероидозависимость, а у 20% - стероидорезистентность. Анализ естественного течения БК свидетельствует, что у большинства пациентов отмечается рецидивирующее течение с разной длительностью ремиссий, а у 10-15% больных на фоне лечения заболевание имеет непрерывный характер с постоянной более или менее выраженной активностью. Независимо от характера течения БК примерно у 60% больных в связи с развитием осложнений возникает необходимость в оперативном лечении, особенно в случаях поражения толстой и подвздошной кишки. Отсутствие эффекта от кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии, даже при отсутствии осложнений, также является показанием к операции - резекции пораженного участка. Нет, однако, никакой гарантии, что после операции не возникнет рецидив в зоне анастомоза или в любом другом месте ЖКТ, так как естественное течение БК не прерывается после операции. Частота послеоперационных рецидивов составляет 20-40 % в течение 5 лет после резекции и, как минимум, каждый третий больной нуждается в повторной операции.
При таком состоянии дел лечение больных БК дорого обходится национальным системам здравоохранения. Например, в Великобритании, прямые затраты составляют более Ј2000 в год на одного больного, в Бельгии - 2500 Euro за 6 месяцев. При этом основная часть затрат (43%) приходится на госпитализации, включая хирургическое лечение. На амбулаторное наблюдение приходится 12,2%, на обследование - 15,4%, на медикаментозное лечение - 29% от общей стоимости лечения БК. Несовершенство существующих методов лечения, необходимость уменьшения затрат на лечения и числа оперативных вмешательств выдвигают на первый план поиски новых подходов к терапии этого заболевания. Все они базируются на современных представлениях о патогенезе БК и участии цитокинов в этом процессе, направлены на оптимизацию лечения рефрактерных форм заболевания, на преодоление стероидорезистентности и стероидозависимости, резистентности к иммуносупрессорам.
Прогресс в лечении БК заключается в выработке принципиально новой «биологической» лечебной стратегии. Эта стратегия основана на концепции о ведущей роли воспалительных цитокинов (ФНО-aльфа, ИЛ-1 и др.) в патогенезе кишечного воспаления и возможной блокаде их биологических эффектов специфическими ингибиторами или противовоспалительными цитокинами. Теоретически любые звенья воспалительного каскада являются селективными мишенями (точками приложения) лекарственных препаратов биологического действия. Это касается как центрального звена воспаления - презентации антигенов и Т-клеточной активации в слизистой оболочке, так и «периферических» реакций, включающих синтез провоспалительных цитокинов и других сигнальных молекул, миграцию клеточных элементов в зону воспаления и сосудистые изменения. Основная задача биологических методов лечения - подавление эффекторных сигналов на разных уровнях и разрыв порочного круга воспаления.
На сегодняшний день предложено достаточно много биологических методов, но лишь немногие из них успешно используются, практическое применение остальных остается делом ближайшего или отдаленного будущего. Биологические методы лечения воспалительных заболеваний кишечника включают супрессию эффектов провоспалительных цитокинов специфическими антителами или ингибиторами, применение цитокинов с противовоспалительным действием, использование антител к разным сигнальным молекулам: интегринам, адгезинам, NFkb, активированным субпопуляциям лимфоцитов.
В рамках антицитокиновой стратегии наиболее перспективной на сегодняшний день представляется стратегия ингибирования фактора некроза опухолей, поскольку именно этот цитокин является если не основным, то одним из ведущих в развитии гранулематозного воспаления при БК. Применение антител к ФНО-aльфа - это реальный путь ограничения гранулематозного воспаления путем связывания растворимых тримеров ФНО-aльфа и, опосредовано, ингибирования активации CD4+.
В настоящее время в клиническую практику вошел рекомбинантный препарат инфликсимаб, представляющий собой химерные моноклональные мышиные антитела к ФНО-aльфа, соединенные с человеческим иммуноглобулином G1 (IgG1k). Инфликсимаб специфически связывает человеческий ФНО-aльфа, причем обладает очень высокой аффинностью к растворимому ФНО-тримеру, но блокирует и мембраносвязанный ФНО. Это приводит к активации комплемента и цитолизу клеток воспалительного инфильтрата через механизм антителозависимой цитотоксичности. Кроме того, инфликсимаб усиливает апоптоз активированных Т-лимфоцитов путем увеличения синтеза Bcl-2 (ген-регулятор апоптоза). В этом отношении инфликсимаб и метотрексат являются синергистами. Клиническая эффективность инфликсимаба основана, возможно, не только на связывании биологической активности ФНО-aльфа, но и на влиянии на продукцию Тх1-цитокинов ИЛ-2 и ИФ-гамма. Есть данные, что при БК анти-ФНО-терапия ведет к восстановлению кишечного барьера.
Недавно инфликсимаб зарегистрирован в России. Основные показания к его применению - ревматоидный артрит и БК, сходные по механизмам развития воспаления. При БК инфликсимаб используется в случаях резистентности к действию стероидных гормонов и иммуносупрессорной терапии, причем он активен как при среднетяжелых, так и тяжелых формах заболевания. Препарат обладает пролонгированным действием и при не осложненном течении БК эффективен в виде однократного внутривенного введения. Осложненные свищами формы БК хорошо поддаются 3-кратному применению препарата. Хорошие результаты получены у больных с развитием воспаления в области илеоанального резервуара и при перианальной локализации БК. В контролируемых многоцентровых испытаниях частота ответа на инфликсимаб при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50-81%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25-48%. Частота поддержания ремиссии в течение 30 недель после однократного введения составляет 39-44% и не зависит от начальной дозы инфликсимаба - 5 или 10 мг/кг. Как показали исследования Р. Rutgeerts, при 4-кратом введении инфликсимаба в дозе 10 мг/кг частота сохранения ремиссии в течение 44 недель возрастает лишь до 53%. По-видимому, для выхода в ремиссию и ее поддержания увеличение дозы препарата и кратности его введения нецелесообразно. В самом крупном клиническом исследовании (ACCENT I) при БК показано, что терапия инфликсимабом безопасна, хорошо переносится и позволяет отказаться от кортикостероидов у большинства больных.
Инфликсимаб значительно снижает индекс гистологической активности у больных БК в виде илеоколита, при этом исчезает патологическая экспрессия HLA DR и уменьшается содержание ФНО-aльфа и молекул адгезии в колонобиоптатах. В одном из исследований показано, что под влиянием инфликсимаба снижение эндоскопической активности коррелирует с индексом клинической активности (индекс Беста) и гистологическим уменьшением воспалительного инфильтрата. Cнижение гистологической активности показано также в исследованиях с меченым технецием по количеству лейкоцитов, мигрирующих в зону воспаления. Длительное лечение инфликсимабом в течение 44 недель оказалось эффективным и хорошо переносимым методом купирования симптомов БК и достижения ремиссии у пациентов, не ответивших на традиционное лечение.
Содержание:
Патогенез БК по современным представлениям. 2
Роль ФНО-aльфа при БК 5
Лечение Болезни Крона 7
Глюкокортикоиды
Производные 5-АСК
Иммуносупрессоры
Новая "биологическая" лечебная стратегия
Инфликсимаб
Список литературы. 11