Тема: ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОКИНЕТИКА
Цель занятия: Изучить общие закономерности всасывания, распределения, биотрансформации и выделения лекарственных веществ
Задания для самостоятельной подготовки к занятию
1. Фармакология, ее задачи, методы исследования, положение в системе наук ветеринарной медицины.
2. Основные этапы развития фармакологии. Роль отечественных (И.П.Павлов, Н.П.Кравков, В.В.Савич, Н.А.Сошественский, И.Е.Мозгов и др.) и зарубежных (Е.Френер, М.Джонс и др.) ученых в развитии фармакологии.
3. Понятие о лекарстве и яде, о фармакопрофилактике и фармакотерапии; виды фармакотерапии (этиотропная, патогенетическая, симптоматическая, заместительная, стимулирующая).
4. Понятие о фармакокинетике.
5. Пути введения лекарственных веществ в организм: энтеральный (через отделы желудочно-кишечного тракта) и парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт, т.е. наружно, инъекционно, ингаляционно). Зависимость от путей введения скорости наступления, продолжительности и выраженности эффекта.
6. Механизм транспорта лекарственных веществ через клеточные мембраны; виды транспорта (пассивная, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз, фильтрация).
7. Фармакокинетические параметры, влияющие на скорость всасывания лекарственных препаратов: размеры молекул, степень их диссоциации, растворимость в воде (гидрофильность) и липидах (липофильность), рН среды, функциональное состояние мембран в очаге всасывания, наличие и характер пищи в пищеварительном тракте; их практическое значение. Понятие о биодоступности (F).
8. Биологические барьеры организма (капиллярная система, гематоэнцефалический барьер - ГЭБ, плацентарный барьер), их строение и проницаемость для лекарственных средств.
9. Распределение лекарственных веществ по органам и тканям; факторы, влияющие на распределение (физико-химические свойства веществ, уровень кровоснабжения органов, наличие биорецепторов, функциональное состояние биологических барьеров). Фракции лекарственных веществ в организме: свободная, обратимо связанная с белками, тканевая, жировое депо. Понятие об объеме распределения (Vd).
10. Биотрансформация (метаболизм) лекарственных веществ в организме: биологическое значение, локализация, основные типы реакций и ферменты. Изменение метаболизма лекарственных веществ в зависимости от вида животных, возраста, пола, индивидуальных особенностей.
11. Экскреция лекарственных веществ; пути выведения ЛВ из организма (с мочой, калом, желчью, секретом желез, молоком). Факторы, влияющие на выведение лекарственных веществ: физико-химические свойства, функциональное состояние органов выделения, рН клубочкового фильтрата и др.
12. Фармакокинетические параметры, характеризующие биотрансформацию и выведение лекарственных веществ, их значение. Понятие о фармакокинетике первого и второго порядка. Понятие о клиренсе (Cl) и его видах. Константа элиминации (Кеl), период полуэлиминации (T1|2), стационарная концентрация (Css).
Основные понятия и положения
Взаимодействие лекарственных веществ с организмом складывается из двух компонентов: 1) воздействие лекарственного вещества на организм и 2) воздействие организма на лекарственное вещество.
Общие закономерности воздействия организма на лекарственное вещество относятся к понятию «Фармакокинетика».
Пассивная диффузия – наиболее распространенный способ проникновения лекарственных веществ через клеточные мембраны. Пассивная диффузия слабых электролитов зависит от рН среды. Слабокислые соединения в кислой среде мало ионизированы и легко диффундируют. Слабые основания в щелочной среде мало ионизированы и легко диффундируют.
Биотрансформация большинства лекарственных веществ происходит при участии микросомальных ферментов печени. Они локализованы внутри гепатоцитов, и поэтому доступными субстратами для них могут быть липофильные (жирорастворимые) лекарственные вещества, способные диффундировать через мембраны гепатоцитов.
Основная направленность метаболизма лекарственных веществ в организме - превращение липофильных веществ в гидрофильные (водорастворимые) вещества, которые легче выводятся из организма.
Выведение лекарственных веществ через почки обратно пропорционально их реабсорбции в почечных канальцах. Реабсорбция лекарственных веществ происходит путем пассивной диффузии.
· Липофильные вещества хорошо реабсорбируются в почечных канальцах и поэтому плохо выводятся через почки.
· Гидрофильные вещества мало реабсорбируются в почечных канальцах и поэтому хорошо выводятся через почки.
· Выведение почками слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации.
Период полуэлиминации (полувыведения) характеризует время, в течение которого концентрация лекарственного вещества в тканях, в частности, в плазме крови, уменьшается наполовину. В реальной ситуации за один период полуэлиминации выводится 50% лекарственного препарата, за 2 периода – 75%, за 3 периода – 90%.
Период полувыведения служит для определения времени, за которое в плазме крови будет достигнута постоянная концентрация лекарственного средства при его систематическом приеме. Как правило, постоянная концентрация достигается за 5-7 периодов полувыведения. Если после этого времени не наступает клинических признаков улучшения состояния здоровья животных, необходимо увеличить дозу или менять препарат. За этот же промежуток времени происходит исчезновение большинства нежелательных эффектов (кроме аллергических).
Кроме этого, исходя из периода полуэлиминации, определяют кратность приема препарата. Например, если период полувыведения лекарственного препарата составляет 2-3 ч, кратность его приема составляет 4-6 ч, т.е. препарат следует принимать каждые 4-6 ч.
Препарат, являющийся слабой кислотой, в кислой среде будет находиться главным образом в неоинизированном состоянии и лучше проникать через биологические мембраны. Поэтому его лучше назначать внутрь после кормления, когда кислотность содержимого желудка максимальная.
Лекарственный препарат – слабое основание будет лучше всасываться при минимальной кислотности желудка, т.е. при назначении внутрь до кормления (за 1-1,5 ч) или после кормления (через 1,5-2 ч).
Механизм всасывания зависит от места введения и от физико-химических свойств лекарственного препарата. Например, в ротовой полости в желудке в большей степени реализуется механизм пассивной диффузии, в толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации.
Словарь терминов
Фармакология - наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом.
Общая фармакология - раздел фармакологии об общих закономерностях взаимодействия лекарственных веществ с организмом.
Фармакокинетика – разделфармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ. Иначе говоря, это наука, изучающая изменения концентрации лекарственных веществ и их метаболитов в органах и тканях организма с течением времени. Кинетика отвечает на вопрос: «Что организм делает с лекарством?».
Биотрансформация – совокупность физико-химических превращений лекарственных средств в организме, приводящих к образованию метаболитов, которые легче выводятся из организма. В результате биотрансформации лекарственных препаратов могут образовываться как неактивные, так и активные метаболиты, в т.ч. токсичные или канцерогенные.
Биодоступность (F) – показатель, характеризующий степень и скорость всасываемости лекарственного вещества в системный кровоток до терапевтической концентрации. Выражается в процентах.
Объем распределения (Vd) – условная величина, характеризующая степень захвата лекарственного препарата тканями из плазмы крови.
Кажущийся объем распределения (V) – гипотетический объем, в котором находится лекарственное вещество после введения в организм.
Константа элиминации (Кеl) – показатель количественной оценки скорости выведения лекарственного препарата из организма. Измеряется в час-1, мин.-1
Клиренс (Cl) – объем препарата, выведенный из организма за единицу времени. Выражается в мл/мин. Уменьшение величины клиренса свидетельствует о серьезных функциональных нарушениях систем организма и о накоплении в организме токсичных продуктов метаболизма.
Период полуэлиминации (T1|2) – время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови снижается в два раза. Этот показатель отражает связь между объемом распределения и клиренсом лекарственного препарата. Выражается обычно в часах.
Стационарная концентрация (Css) – состояние насыщения, когда количество всосавшегося лекарственного вещества равно количеству выведенного препарата. Вследствие этого поддерживается постоянная средняя концентрация лекарственного средства в плазме.
Диффузия – процесс распределения молекул одного вещества среди молекул другого вещества. Диффузия является одним из основных путей проникновения лекарственных препаратов в организм.
Пассивная диффузия (ПД) - проникновение лекарственного вещества через клеточную мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации. ПД направлена от большей концентрации в сторону меньшей концентрации вещества (например, из желудочно-кишечного тракта в кровь, из крови в ткани) и поэтому не требует затрат энергии.
Фильтрация - проникновение лекарственного вещества через межклеточные промежутки.
Активный транспорт - движение лекарственного вещества через клеточные мембраны против градиента концентрации при участии специфических белковых транспортных систем. Активный транспорт требует затрат энергии.
Облегченная диффузия – проникновение лекарственного вещества через мембрану клетки с помощью специальных носителей (белков-ферментов или транспортных белков).
Пиноцитоз – поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием вакуолей.
Пресистемная элиминация – комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в системный кровоток, т.е это биотрансформация лекарственного вещества при первичном прохождении его через печень в процессе всасывания.
Элиминация – удаление лекарственного вещества из организма, которое происходит либо путем биотрансформации либо экскреции.
Экскреция – удаление лекарственных веществ и/или их метаболитов через различные выделительные системы организма (печень, почки, кишечник, легкие, железы внешней секреции).
Обучающие задания на занятии
Задание 1. Заполните таблицу 1: укажите какие пути введения относятся к энтеральным, а какие – к парентеральным.
Таблица 1
Пути введения лекарственных веществ
| Пути введения | |
| Энтеральные | Парентеральные |
Примечание. Впишите в таблицу следующие пути введения лекарственных веществ: внутрь, внутривенно, внутримышечно, под язык, ректально, подкожно, субарахноидально, в желудок (с помощью зонда), внутрибрюшинно.
Добавьте свои варианты.
Задание 2. Заполните таблицу 2.
Таблица 2
Сравнительная характеристика основных путей введения
лекарственных форм
| Путь введения | Пресистемная элиминация (есть, нет) | Лекарственные формы |
| Внутрь | ||
| Ректально | ||
| Внутривенно | ||
| Внутримышечно | ||
| Подкожно | ||
| Наружно |
Примечание. Лекарственные формы выберите из списка: порошки мельчайшие, таблетки, драже, капсулы, гранулы, водные растворы, мази, свечи, масляные растворы, спиртовые растворы, суспензии, эмульсии.
Добавьте свои варианты.
Задание 3. Заполните таблицу 3.
Таблица 3
Методы введения лекарственных средств животным
| Метод введения | Достоинства и недостатки | Оптимальное место введения | |||||
| лошадь | корова | овца | свинья | собака | птица | ||
Задание 4. Ситауционные задачи
3.1. Противовирусный препарат ацикловир при приеме внутрь обладает низкой биодоступностью (20%), так как подвергается пресистемной элиминации. Предложите пути повышения биодоступности этого препарата.
3.2. Кажущийся объем распределения фенитоина 45 л, амитриптилина - 1050 л. При отравлении каким препаратом гемодиализ не эффективен?
3.3. Почечный клиренс лекарственного препарата составляет 50 мл/мин, печеночный клиренс - 20 мл/мин. Верно ли, что общий клиренс составляет 70 мл/мин. Если нет, то почему.
3.4. Период полуэлиминации лекарственного вещества равен 6 часам. Через какое время концентрация вещества в плазме крови снизится на 75%?