Фармакокинетика лекарственных средств у детей
Термин «фармакокинетика» в 1953 г. предложил F. H. Dost. В первом номере журнала «Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics» было дано такое определение: «Фармакокинетика — это исследование кинетики всасывания, распределения, метаболизма и экспрессии лекарств в сопоставлении с соответствующим фармакологическим, терапевтическим или токсическим эффектом у человека и животных». Год спустя, во введении к сборнику материалов первого симпозиума по клинической фармакокинетике, дано следующее определение этой дисциплины: «Клиническая фармакокинетика — это отрасль науки о здоровье, которая использует фармакокинетические подходы для безопасного и эффективного терапевтического применения лекарств у конкретных больных».
Таким образом, оптимизация фармакотерапии невозможна без знания фармакокинетических параметров лекарственного средства (ЛС) и особенностей его фармакокинетики у конкретного больного.
Влияние возраста на распределение и циркуляцию ЛС проявляется в основном в крайних возрастных группах: с одной стороны — у новорожденных и детей 1-го года жизни, с другой — у пожилых людей старше 60 лет. У разных людей возрастные изменения фармакокинетики, так же, как и различных физиологических параметров, происходят с разной скоростью и зависят от многих средовых факторов.
Детский организм имеет ряд существенных отличий от организма взрослого человека. Именно эти отличия и особенности фармакокинетики ЛС в детском возрасте рассмотрены в данной контрольной работе.
ВСАСЫВАНИЕ
Особенности всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) у новорожденных детей и грудных младенцев определяются следующими факторами:
|
1. pH содержимого желудка в течение нескольких суток после рождения близко к нейтральному и снижается очень медленно, достигая значений 1. 1. pH желудочного сока, характерных для взрослых, после двухлетнего возраста;
2. нерегулярное и обычно медленное опорожнение желудка в течение первых шести месяцев жизни (опасность введения гиперосмолярных растворов — некротизирующий энтероколит);
3. низкая микробная обсемененность кишечника;
4. высокая активность Р-глюкуронидазы в кишечнике (повторное всасывание высвобожденного из связи с глюкуроновой кислотой неполярного, легко реабсорбирующегося исходного вещества — энтерогепатическая циркуляция);
5. ослабленная желчевыводящая функция.
В результате высоких значений pH желудка младенцев отмечается меньшее расщепление некоторых пенициллинов и их более высокая биодоступность при приеме внутрь. Наоборот, ряд препаратов, имеющих кислотные свойства (фенобарбитал, фенитоин, налидиксовая кислота и др.), более интенсивно ионизируются при нейтральном значении pH, что приводит к уменьшению их всасывания у младенцев. Разнонаправленное влияние физиологических особенностей ЖКТ новорожденных на абсорбцию ЛС приводит к тому, что одни препараты (теофиллин, эритромицин) всасываются быстрее, другие (рифампицин) — медленнее, чем у взрослых. Значительные изменения всасывания наблюдались при введении ЛС внутрь недоношенным новорожденным. Например, максимальная концентрация хлорамфеникола достигалась только через 12 часов после однократного введения препарата.
|
При пероральном назначении растворов следует учесть, что гиперосмолярные растворы любых веществ (в том числе сахарозы, натрия гидрокарбоната и пр.) относятся к факторам, способствующим развитию некротизирующего энтероколита. Так, сообщалось о случаях развития данного заболевания у недоношенного новорожденного после назначения ему через рот раствора кальция глюконата, добавленного к питательной смеси, введенной через назогастральный зонд.
Для предсказания возрастных особенностей всасывания ЛС в желудке необходимо учитывать, что pH в нем на высоте секреции соляной кислоты составляет у детей месячного возраста 5,8; в возрасте 3-7 месяцев — около 5; 8 - 9 месяцев — 4,5; а к 3 годам достигает значений 1,5 - 2,5, как у взрослых.
Если лекарственное вещество при значениях pH, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах, чем в воде, и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные ткани и органы, но обладает лучшей водорастворимостью.
Каждое лекарственное вещество характеризуется своим показателем рКа — значением pH, при котором в ионизированном (диссоциированном) виде находится половина введенной дозы вещества. (табл 1.)
Для того, чтобы увеличить всасывание ЛС, назначаемых перорально, а значит, и их биодоступность, необходимо руководствоваться следующими принципами:
1. лекарства — слабые кислоты — тем лучше всасываются, чем более кислой является среда в желудке, так как при этом они меньше диссоциируют; лекарства — слабые основания — наоборот, лучше всасываются из более щелочной среды, поэтому их часто рекомендуют запивать щелочными минеральными водами, которые к тому же ускоряют опорожнение желудка в двенадцатиперстную кишку;
|
2. наиболее кислой среда желудка бывает во время и сразу после еды, наименее кислой — за 1 час или через 1,5-2 часа после еды;
3. чем быстрее лекарственный препарат поступает в кишечник (с очень большой всасывающей поверхностью), тем скорее он всасывается, создавая большие концентрации в крови.
В связи с последним положением необходимо помнить, что характер пищи также влияет на опорожнение желудка. Так, при вскармливании грудным молоком опорожнение желудка происходит через 2-3 часа, коровьим молоком — через 3-4 часа, существенно возрастая при увеличении количества жира и белка в пище.
Всасывание через кожу у новорожденных детей и грудных младенцев протекает значительно более интенсивно, что связано с малой толщиной рогового слоя кожи и с ее увеличенной гидратацией. В результате у младенцев могут наблюдаться системные проявления при контакте с кожей некоторых препаратов для наружного применения (мази с салициловой кислотой, присыпки с борной кислотой, препараты йода, глюкокортикоиды).
При назначении ЛС путем ингаляции следует учитывать, что у детей, особенно младшего возраста, слизистая оболочка дыхательных путей легко подвергается раздражению, реагирует на него обильным отделением секрета и набуханием, что может нарушить проходимость дыхательных путей. Особенно большую осторожность нужно соблюдать при вдыхании кислорода, который вызывает не только раздражение, но и повреждение слизистых оболочек, а у недоношенных новорожденных угнетает синтез сурфактанта.
При закапывании растворов в полость носа ребенку необходима осторожность, поскольку:
· раздражающее вещество (протаргол) может вызвать рефлекторную (с поверхности глотки и верхних дыхательных путей) остановку дыхания;
· повышенная проницаемость слизистой оболочки может привести к возникновению системного эффекта (а-адреномиметики — необходима более низкая концентрация);
· жирорастворимые вещества (фентанил, кетамин, мидазолам) хорошо всасываются со слизистой оболочки носа, быстро попадая в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) и мозг, так как существует прямой контакт подслизистой оболочки носа с субарахноидальным пространством обонятельной доли мозга.
Всасывание после внутримышечного (в/м) введения у младенцев отличается от такового у взрослых под влиянием ряда факторов, основные из которых:
· периферическая вазомоторная нестабильность
· изменчивость кровоснабжения различных мышц
· низкая активность мышечных сокращений
· малая относительная масса скелетных мышц и подкожного жира
· высокий процент воды в мышцах.
Часть этих факторов может ускорять всасывание после в/м введения, а другая часть — наоборот, замедлять. В результате для различных препаратов по-разному изменяется скорость всасывания из мышц младенцев по сравнению со взрослыми. Судя по времени достижения максимальной концентрации после однократного в/м введения, фенобарбитал, канамицин и амикацин всасываются у новорожденных быстрее; а диазепам — примерно с такой же скоростью, как у взрослых. Особенно резко снижается всасывание некоторых препаратов из мышц недоношенных новорожденных: максимум концентрации пенициллина В наблюдается через 4-6 часов после введения (при массе тела недоношенного новорожденного менее 2 кг), тогда как у детей первых месяцев жизни после срочных родов — через 0,5 часа. Скорость всасывания многих ЛС, в частности антибиотиков, у новорожденных заметно меньше, чем у детей месячного возраста, у которых она примерно сопоставима с этим показателем у взрослых.
Из-за нестабильности гемодинамики у новорожденных детей, особенно при токсикозах, обезвоживании, нарушениях дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, вещество может задержаться на месте введения, создавая в нем депо. Необходимо отметить, что повторные в/м инъекции не ускоряют всасывание, более того, они могут привести, после восстановления гемодинамики, к высокой концентрации ЛС в плазме крови, способной вызвать чрезмерный, даже токсический эффект. Поэтому при коматозном состоянии, обезвоживании, нарушении сердечно-сосудистой деятельности необходимо избегать в/м введения, вещество должно вводиться только внутривенно (в/в).
Некротизирующий энтероколит может развиться не только при введении гиперосмолярных растворов per os, но и при введении их в/в. В связи с этим нельзя использовать 10 %-ные и более концентрированные растворы глюкозы для разведения веществ, вводимых в/в. Не следует использовать в качестве растворителя и многокомпонентные растворы; следует предпочитать изотонический раствор натрия хлорида, так как почки новорожденных детей еще не способны быстро удалять различные ионы, что может привести к задержке ионов и воды, к развитию дисионии.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ И ФОРМЕННЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ
У новорожденного ребенка и грудного младенца относительное содержание воды в организме выше, а отношение количества внутриклеточной и внеклеточной воды — ниже, чем у взрослых. Поэтому вещества, хорошо растворимые в воде (строфантин), оказавшись в большем ее объеме, создают у детей меньшую концентрацию в плазме. Жировой ткани у младенцев относительно меньше (15 % массы тела), меньше и масса скелетных мышц (25 % массы тела). В результате в плазме крови новорожденных отмечается большая концентрация липидорастворимых препаратов. Ярким примером этому служит дигоксин, концентрация которого после введения равной дозы на единицу массы тела в плазме крови новорожденных младенцев больше, чем у старших детей и взрослых. В то же время относительная масса мозга и печени у новорожденных и грудных детей значительно ниже, чем у взрослых. Эти анатомические особенности могут значительно сказаться на распределении лекарств в первые дни и месяцы после рождения. У новорожденных младенцев отличаются и некоторые физиологические параметры, влияющие на распределение препаратов: pH крови, параметры КЩС и гемодинамики.
Распределение препаратов у новорожденных детей может существенно зависеть от массы тела ребенка при рождении — у детей 2,5 кг и ниже увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), снижается скорость элими нации и растет уровень препарата в крови по сравнению с новорожденными с массой тела около 3 кг (тобрамицин).
У новорожденных и грудных детей отмечается недостаточная зрелость гистогематических барьеров. Наибольшее значение имеет незрелый ГЭБ, через который ЛС поступают в большем количестве в мозг, создавая в нем более высокие концентрации, чем у взрослых. Это необходимо учитывать при назначении препаратов как центрального (особенно угнетающих центральную нервную систему), так и периферического действия. Например, осмотически активные вещества у новорожденных и грудных детей легко проникают в мозг и препятствуют созданию осмотического градиента между плазмой крови и ЦСЖ, что затрудняет выведение воды из мозговой ткани при отеке мозга. К тому же назначение осмотически активных растворов повреждает ГЭБ (происходит его «раскрытие»), что облегчает попадание в мозг других экзогенных и эндогенных (например, билирубин) веществ.
У детей грудного возраста, как правило, снижено связывание с белками большинства ЛС (табл. 2).
Это обусловлено уменьшением содержания общего белка в плазме крови и изменением соотношения плазменных белков — более низким количеством γ-глобулинов и липопротеинов. У новорожденных детей, как и у плода, альбумины в течение долгого времени обладают пониженной способностью связывать молекулы ЛС. Это объясняется следующими факторами:
· в плазме крови новорожденных меньше содержание белков вообще и альбуминов в частности;
· в плазме крови у них содержится фетальный альбумин, который количественно и качественно иначе связывает вещества по сравнению с альбумином крови взрослых;
· на первой неделе жизни у младенцев отмечается увеличение липолиза и в связи с этим повышение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, препятствующих связыванию с белками многих веществ.
Связывание с белками кислотных препаратов снижено у младенцев еще и вследствие высокого содержания в плазме крови некоторых эндогенных веществ, конкурирующих с препаратами за места связывания в молекулах белков; к таким веществам прежде всего относятся свободные жирные кислоты и неконъюгированный билирубин. Причем вытеснение билирубина из мест связывания с белками под действием некоторых препаратов может привести к образованию в мозге новорожденного токсических уровней свободного билирубина. Более низкое значение pH крови, часто наблюдаемое у младенцев, может привести к изменению недиссоциированной части препарата и повлиять тем самым на распределение и связывание препаратов, особенно тех, которые имеют значение pKa, близкое к pH крови; к таким, например, относится фенобарбитал.
Связывание ЛС с белками остается на сравнительно низком уровне у детей в течение нескольких лет. Связывание кислотных препаратов достигает у детей уровня, характерного для взрослых, к 2 - 3 годам. Препараты, связывающиеся в значительной степени с γ-глобулином, только к 7 - 12 годам жизни детей имеют показатели связывания, аналогичные таковым у взрослых. Уменьшенное связывание имипрамина наблюдается у детей вплоть до 10 лет.
У детей любого возраста связывание ЛС с белками плазмы снижается при гипотрофии, заболеваниях печени (снижение синтеза белка), почек (потеря его с мочой).
Лекарства могут связываться с мембранами форменных элементов крови и проникать в них. Окисляющие вещества при этом способны вызвать гемолиз (при недостатке фермента Г6ФДГ), а попав в эритроцит — привести к образованию метгемогло- бина, что нарушит доставку кислорода к тканям. Особое значение это имеет для новорожденных младенцев, в эритроцитах которых присутствует фетальный гемоглобин, поскольку содержащееся в нем железо легко окисляется до трехвалентного, а восстанавливающих ферментов недостаточно. Гемолиз и метгемоглобинемию могут вызвать парацетамол, викасол, метиленовый синий, нитриты, а у недоношенных новорожденных детей — даже аскорбиновая кислота (вернее, ее метаболит — монодегидроаскорбиновая кислота, для восстановления которой обратно в аскорбиновую у них не хватает глутатиона).
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
Ферментативный гидролиз сложных эфиров происходит в организме при участии эстераз. Эстеразная активность у новорожденных детей, особенно у недоношенных, значительно ниже, чем у взрослых. Это относится к различным эстеразам: ацети- холинэстеразе, арилэстеразе, псевдохолинэстеразе и др. Активность данных ферментов постепенно возрастает до уровня взрослого человека в течение первых 12 месяцев жизни ребенка. Сниженная у новорожденных детей скорость гидролиза прокаина и других анестетиков со сложноэфирной связью может стать причиной снижения у них сердечной и дыхательной активности в случае введения этих ЛС роженице.
Активность окислительных ферментов печени у новорожденных детей снижена. Скорость окисления с участием цитохрома P-450 составляет у них примерно 50 % скорости этого процесса у взрослых, также примерно в 2 раза снижена активность НАДФН-цитохром C редуктазы. Активность упомянутых ферментов, а также анилингидроксилазы возрастает у детей с возрастом. Однако это увеличение для разных субстратов может проходить с различными скоростями, что приводит к получению противоречивых данных при сравнительном исследовании скоростей биотрансформации различных ЛС у детей первых месяцев жизни. Например, препараты из группы диметилксантинов практически не дезалкилируются, а этилморфин подвергается окислительному дезалкилированию. В печени новорожденных детей, как и у плода, один из диметилксантинов — теофиллин не только не деметилируется, а наоборот, подвергается метилированию, превращаясь в триметилксантин — кофеин. Курсовое лечение теофиллином может вызвать у младенцев нежелательные психостимулирующие и гемодинамические сдвиги.
Малая скорость биотрансформации лекарств приводит к экскреции с мочой значительных количеств препаратов, которые у взрослых обычно элиминируются путем метаболизма. Так, кофеин у взрослых экскретируется почками в неизмененном виде в очень малой степени — около 2 % от дозы, остальная часть превращается в различные метаболиты, в то же время у новорожденных с мочой выделяется 85 % исходного препарата. Деметилирование кофеина ускоряется с возрастом и достигает скорости, сравнимой с таковой у взрослых, примерно к 8 месяцам. Кроме того, следует иметь в виду возможность индукции ферментов во время внутриутробного развития за счет воздействия препаратов, принимаемых беременной женщиной. Причем эффекты индукции у новорожденных детей более выражены и сохраняются дольше, чем у взрослых.
Снижение скорости гидроксилирования у них отмечено для лидокаина, фенитоина, фенобарби тала и др. В то же время скорость окислительного дезалкилирования у новорожденных одних препаратов (диазепам, лидокаин) такая же, как у взрослых, а других (теофиллин, кофеин) — значительно снижена. Ослабленная интенсивность биотрансформации наблюдается у младенцев не только вследствие уменьшенной ферментативной активности, но и как результат менее интенсивного захвата препаратов печенью.
Реакции конъюгации с сульфатом и глицином протекают у новорожденных с интенсивностью, близкой к таковой у взрослых. Однако глюкуро- низация у детей значительно снижена и достигает уровня взрослых после 3-летнего возраста (хло- рамфеникол). В то же время в возрасте 3-5 лет биотрансформация отдельных ЛС в связи с активизацией биосинтетических процессов в растущем организме ребенка может проходит даже быстрее, чем у взрослых.
ЭКСКРЕЦИЯ С МОЧОЙ
Несмотря на то, что отношение массы почки у новорожденного к массе его тела в 2 раза выше, чем у взрослого, все функции почек при рождении значительно снижены и экскреция большинства ЛС с мочой происходит медленнее, чем у взрослых. Особенно на низком уровне находится канальцевая секреция (например, пенициллина), в то время как клубочковая фильтрация более развита. Однако в связи с тем, что висцеральный листок капсулы почечного клубочка (капсулы Шумлянского - Боумена) выстлан высоким цилиндрическим эпителием, а не низким плоским, как у взрослых, процесс фильтрации затруднен. Кроме того, у новорожденных детей всего 5 - 8 % (вместо 15-25 % у взрослых) минутного объема крови попадает в почки. Этот дисбаланс наблюдается вплоть до шестимесячного возраста. Скорость клубочковой фильтрации у ребенка сразу после срочных родов составляет примерно 1 мл/мин/кг, у недоношенных — 0,5 мл/мин/кг, для сравнения у взрослых она равна 1,7 мл/мин/кг. Снижена у новорожденных и способность к реабсорбции лекарств, что в принципе может привести к ускорению экскреции препаратов с высокой долей реабсорбции. Сниженная функция почек определяется у детей с низким почечным кровотоком, незрелостью механизмов активного транспорта, низкой относительной долей рабочих клеток. Все это особенно сильно отражается на фармакокинетике тех ЛС, которые элиминируют в основном за счет почечной экскреции.
В результате снижения метаболизма и экскреции с мочой периоды полуэлиминации большинства лекарств у новорожденных оказываются в несколько раз больше, чем у взрослых (табл. 3 и 4). Это может иметь разное значение для эффективности ЛС в зависимости от места его действия. Если оно оказывает влияние на внепочечные ткани, то длительно сохраняющаяся в крови эффективная концентрация вещества может способствовать возникновению чрезмерного и даже токсического эффекта. Если вещество воздействует на почки, то медленное накопление его в почечной ткани задерживает развитие диуретического эффекта, и сам эффект может быть слабее. Примером служат замедленное развитие и большая длительность мочегонного эффекта фуросемида у новорожденных.
Из сказанного следует, что вещества, преимущественно элиминирующиеся путем почечной экскреции, у новорожденных выводятся медленнее, чем у взрослых, поэтому их надо вводить реже.
К лекарственным средствам, выводящимся преимущественно почками, относятся: ампициллин, карбенициллин, цефазолин, гентамицин, кана- мицин, ванкомицин, тобрамицин, дигоксин, метотрексат.
Особенно замедлено выведение лекарств почками в первые 7-10 дней жизни. Но здесь следует подчеркнуть, что даже на протяжении первого месяца жизни скорость выведения разных веществ увеличивается неодинаково.
Необходимо отметить интересную закономерность выведения с мочой лекарств со свойствами слабых кислот у новорожденных и грудных детей. Во время сна, длительность которого в данной группе детей наибольшая, pH мочи ниже, чем во время бодрствования. Поэтому упомянутые препараты меньше диссоциируют в моче и легче ре- абсорбируются, что приводит к уменьшению их экскреции. Лекарства со свойствами слабых оснований, наоборот, выводятся у детей первого года жизни лучше, чем у более старших.
В связи с тем, что клубочковая фильтрация у грудных детей значительно снижена, а клиренс эндогенного креатинина практически равен показателю клубочковой фильтрации, показатель клиренса креатинина можно использовать для корректировки режима дозирования ЛС.
Клиренс креатинина можно рассчитать, исходя из его содержания в плазме крови данного больного. Для детей существует следующая эмпирическая формула расчета клиренса эндогенного креатинина (формула Шварца):
,
где K — возрастной коэффициент пересчета:
0,33 — недоношенные новорожденные младенцы в возрасте до 2 лет;
0,45 — доношенные новорожденные младенцы в возрасте до 2 лет;
0,55 — дети в возрасте 2-14 лет;
0,55 — девочки старше 14 лет;
0,70 — мальчики старше 14 лет.
Поскольку все больше рождается недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела, следует напомнить несколько особенностей выделительной функции их почек. Они заключаются не только в очень небольшой скорости клубочковой фильтрации и неэффективности канальцевой реабсорбции. Это существенно сказывается на содержании и выведении натрия из организма. Экскреция его в первые дни очень высока. Вследствие интенсивной экскреции натрия повышается выведение воды, снижается объем внеклеточной жидкости, что отражается на фармакокинетике водорастворимых ЛС и приводит к созданию более высоких их концентраций как в плазме крови, так и во внеклеточной жидкости. Введение больших количеств жидкости таким детям сопровождается необычной реакцией, характеризующейся в отличие от доношенных новорожденных детей задержкой воды в организме несмотря на увеличение скорости клубочковой фильтрации и клиренса свободной воды. У доношенных новорожденных детей обычно выведение мочи после обильного введения жидкости может быть даже больше объема введенной жидкости. Задержка жидкости у недоношенных новорожденных детей может привести к увеличению частоты случаев открытия артериального протока, некротизирующего энтероколита, бронхопульмональной дисплазии.
Таким образом, изменения почти всех фармакокинетических параметров у новорожденных и детей первых месяцев жизни требуют особого подхода при назначении ЛС в этом возрасте. Большое значение для объективизации назначений имеют фармакокинетические исследования, которые в неонатологии интенсивно проводятся только последние 15-20 лет. Однако большая индивидуальная вариабельность фармакокинетики у младенцев, связанная с особенностями внутриутробного и перинатального развития, а также с различными патологическими состояниями (асфиксия, сердечная недостаточность, заболевания ЖКТ и т.д.), не дают возможности разработать однозначные рекомендации для дозирования лекарств в первые дни и месяцы после рождения. При проведении фармакотерапии у новорожденных и грудных детей с использованием многих препаратов (теофиллин, кофеин, фенобарбитал, фенитоин, аминогликозидные антибиотики, хлорамфеникол, дигоксин и др.) необходим строгий мониторинг их концентрации в крови.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия (3-е изд.). М.: МИА, 2010.
2. Маркова И. В., Шабалов Н. П. Клиническая фармакология новорожденных. СПб.: Сотис, 1993.
3. Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. М.: ГЭО- ТАР-Медиа, 2009. — 976 с.
4. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общ. ред. А. Г. Гилмана. М.: Практика, 2006. — 1648 с.
5. Белоусов Ю. Б., Гуревич К. Г. Общая и частная клиническая фармакокинетика. М.: Ремедиум, 2006.