Ф КГМУ 4/3-04/03
ИП №6 от 14 июня 2007 г.
Карагандинский государственный медицинский университет
Кафедра общей фармакологии
Лекция
Фармакотерапия язвенной болезни
Дисциплина Far-2 3214 «Фармакология - 2»
Специальность: 5В130100– общая медицина
Курс: III
Время 1 час
Караганда 2014 г.
Обсуждены и утверждены на заседании кафедры
Протокол № 1 от 29.08.2014
Заведующий кафедрой, д.м.н., профессор _____________ С.К.Жаугашева
Тема: Фармакотерапия язвенной болезни
Цель лекции: ознакомить с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики средств, влияющих на функцию пищеварения
План лекции:
- Эрадикационная терапия.
- Антисекреторные средства
- Антациды
Пептическая язва - это изъязвление слизистой оболочки желудка и луковицы 12-ти-перстной кишки, связанное с воздействием соляной кислоты и пепсина желудочного сока. В патогенезе пептической язвы существует 3 важных фактора: инфекция грамотрицательными Helicobacter pylori; увеличение НСl и снижение резистентности слизистой оболочки в к воздействию НСl и пепсина.
Следовательно лечение должно включать:
1. Эрадикацию Helicobacter pylori инфекции
2. Антисекреторные препараты и нейтрализацию НСl
3. Средства, защищающие слизистую оболочку желудка.
1. Анимикробные средства - оптимальная терапия пациентов с пептичекой язвой, которая инфицирована H. pylori требует антимикробного лечения. Подтвердить инфицирование H. pylori можно эндоскопической биопсией слизистой желудка. Успешная эрадикция включает комбинацию 3 препаратов: висмут + метронидазол+ татрациклин.
Регуляция желудочной секреции.
Ах; Н2, G – рецепторы - активация Н+ К+-АТФ-аза - протоновой помпы→
Са++ САМП
секреция НСl в желудок. В противоположность, рецепторы, соединяющиеся с ПЕ2 и ПГ2 уменьшают продукцию НСl.
Н2-антагонисты
Н2-блокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин)
ПОКОЛЕНИЯ Н2-блокаторов:
1. Циметидин (гистодил, тагамет, нейтронорм, примамет т.д.)
2. Ранитидин (зантак, гистак, ранисан, рантак и т.д.)
3. Фамотидин (КВАМАТЕЛ, ульфамид, гастросидин, ульцеран, фамосан и т.д.)
4. Низатидин (аксид)
5. Роксацидин (роксан)
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
1 поколение
· циметидин
· нейтронорм-ретарп (пролонгированного действия)
2 поколение
· ранитидин (зантак) – в 4-5 раз активнее циметидина,
действует длительно (10-12 часов)
· ранитидин – цитрат висмута
3 поколение
- Фамотидин (ульфамид) – эффективнее ранитидина в 9 раз и в 32 раза циметидина
4 поколение
- Низатидин (аксид)
5 поколение
- Роксацидин
МЕХАНИЗМЫДЕЙСТВИЯ Н2-рецепторов
Основной: Антисекреторное действие
Ингибируют секрецию НСl ночную, базальную, стимулировнную
Ингибируют синтез пепсина
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ: Гастропротекторное действие
Улучшают кровоток в слизистой оболочке.
Стимулируют синтез ПГ и слизеобразование
Стимулируют пролиферацию эпителия (увеличивается число ДНК-содержащих клеток. Алексеенко С.А. с соавт.1996)
ОСНОВНЫЕ РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ Н2-блокаторами
- По селективности
- По активности
- По липофильности
- По переносимости и частоте побочных эффектов
- По взаимодействию с системой цитохрома Р450
- По наличию синдрома отмены.
СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫКваматела
1. Самый активный Н2-блокатор
2. Наибольшая продолжительность действия
3. Прием 1-2 раза в сутки
4. Наличие инъекционной формы
5. Не влияет на уровень печеночного метаболизма
6. Не взаимодействует с другими лекарсвенными препаратами и алкоголем
7. Низкая частота побочных эффектов
8. Не оказывает антиандрогенного действия
9. Не повышает уровень пролактина в крови
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Кваматела
1. Профилактика и лечение язвенной болезни
2. Желудочно-кишечное кровотечение
3. Рефлюкс-эзофагит
4. Профилактика респирации желудочного содержимого при проведении общей
анестезии
5. Синдром Золингера-Эллисона
ЭКВИВАЛЕНТНЫЕ ДОЗЫРАЗЛИЧНЫХ Н2-блокаторов
1. Циметидин 800 - 1000 мг
2. Ранитидин 300 мг
3. КВАМАТЕЛ (фамотидин) 40 - 80 мг
4. Низатидин 300 мг
5. Роксатидин 150 мг
Они блокируют действие гистамина на все Н2-рецепторы, их главное клиническое применение угнетение секреции желудочного сока. Соединяясь с Н2-рецепторами, они уменьшают концентрацию ц-АМФ и секрецию НСl.
1) пептическая язва: 2) синдром Золлингера-Эллистона, опухоли клеток поджелудочной железы, секретирующий гастрит.
3) Острая стрессовая язва, связанная со значительной психической травмой.
4) Гастродуоденальный рефлюкс –
Фармакокинетика. Циметидин и другие Н2 – блокаторы назначаются перорально
проникает во все ткани, даже в молоко и проходят через плаценту. циметидин имеет короткий период полужизни. 30% дозы циметидина медленно инактивируется микросомальными ферментами печени, остальные 70% выводятся в неизменном виде.
Ранитидин - по сравнению с циметидином имеет более длительный период полувыведения и в 5-10 раз сильнее. Имеет минимальные побочные эффекты и вызывает антиандрогенное действие и гинекомастию. В отличии от циметидина не активность
Р-450.
Фамотидин - похож на ранитидин по фармакологической активности, но в 20-160 раз сильнее циметидина и в 3-20 раз - ранитидина.
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, диарея и мышечная боль. Галлюцинации, помрачнение сознания встречаются преимущественно у пожилых пациентов или после длительного применения. Циметидин вызывает такие эндокринные эффекты, как антиандрогенный эффект, гинекомастия, галакторея. Циметидин угнетает цитохром Р-450 и может замедлять метаболизм диазепама, дифенина, хинидина, карбазепина приводя в серьезным побочным эффектам
ПРОСТАГЛАНДИНЫ
ПЕ2 и ПГ2 продуцируются слизистой желудка. Они угнетают секрецию НСl. и стимулируют секрецию слизистой и бикарбонатов (цитопротекторный эффект). Дефицит ПГ имеет место в патогенезе пептической язвы. Мизопростол – стабильный аналог ПЕ1, который предупреждает повреждение желудка, вызываемое НПВС. Он менее эффективен, чем Н2-антагонисты при лечении острой пептической язвы. Холя мизопростол имеет цитопротекторный эффект, клиническая эффективность возможна лишь в высоких дозах. Как и другие ПГ, мизопростол вызывает сокращения матки, и противопоказан в течение беременности. Доза-зависимая диарея и тошнота являются общими побочными эффектами.
Ингибиторы Н+ К+-АТФ-азы
Блокаторы протоновой помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол)
Омепразол является первым из нового класса лекарств, которые соединяясь Н+ К+-АТФ- фатом (протонная помпа) в париетальной клетке угнетает секрецию водородных ионов в желудочке. Протонная помпа является финальным шагом в секреции желудочного сока. Омепразол неактивен в нейтральной среде, но в кислой среде превращается в активные метаболиты, которые реагируют с Н+ К+-АТФ-азы/
Стандартные дозы обоих угнетают базальную и стимулированную желудочные секреции. более чем на 90 %. Подавление кислотообразования начинается через 1-2 часа после первой дозы лансопразола, и более ранее с омепразолом.
П о к а з а н и я: 1) эрозивный эзофагит
2) дуоденальная язва
3) синдром Золлингера-Эллистона
4) омепразол еще для лечения гастро-эзофагального рефлюкса
Эти препараты более эффективны, чем Н2-антагонисты. Омепразол и лаксопразол это таблетки покрытые оболочкой. После всасывания они превращаются в активные метаболиты в париетальных клетках. Метаболиты экскретируются мочой и через ЖКТ.
М-холиноблокаторы
Активация МХР стимулирует активность ЖКТ и секреторную активность. Антагонисты МХР, такие как атропин, но лучше селективные прензепин, используются при лечении пептической язвы, синдрома Золингера, особенно у пациентов с устойчивостью к стандартной терапии. Пирензепин подавляет базальную и стимулированную секрецию, имеет минимальные побочные эффекты на слюнные железы, сердце, глаза.
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТАЦИДОВ
1. Всасывающиеся (легкорастворимые, короткого но не быстрого действия)
2. Невсасывающиеся (растворимые, длительного действия):
Альфогель
Алмагель
Маалокс
3. Адсорбирующие:
Висмута нитрат основной
Де-нол
Викалир
Антациды – это слабые основания, которые реагируя с НСl образуют Н2О и соли, уменьшая желудочную кислотность. Они могут иметь и другие эффекты, такие как уменьшение колонизации Н-pylori, стимуляция синтеза ПГ.
Взаимодействие с ЛС. Не рекомендуется принимать антациды и др. лекарственные препараты, например, при одномоментном приеме Н-содержащих антацидов и тетрациклина образуются нерастворимые комплексы, которые не всасываются.
Гастропртекторы – это средства, защищающие слизистую оболочку желудка, стимулируют заживление язвы, обволакивают язвенную поверхность, защищают ее от воздействия НСl и др. раздражающих факторов. Они обеспечивают не только механическую защиту слизистой оболочки желудка, но повышают секрецию бикарбонатов и нормализуют значение рН в слое слизи, вырабатываемой мукозными клетками.
Sucralfate - это комплекс из алюминия гидроксида и сульфатированного сахарида сукрозы, которая полимеризуется при рН = 4 и образует клейкий гель, интенсивно покрывающий нормальную и некротизированную слизистую, благодаря этому она образует физический барьер, уменьшая диффузию НСl и предупреждая разрушение слизистой пепсином. Кроме того, сукралфат стимулирует освобождение бикарбонатов, ПГ. Благодаря этим эффектам, сукралфат эффективен при дуоденальных язвах, для лечения и предупреждения рецидивов. Не применяется с Н2-анагонистами и антацидами.
2. Коллоиды висмута: де-нол, десмол подобно сукралфату обладают сродством к гликопротеинам слизистой оболочки некротических тканей язвенной поверхности, образуют защитный слой. Дополнительно обладают противомикробным действием при пептических язвах.
· Иллюстративный материал – Презентация лекции в слайдах
Контрольные вопросы (обратная связь):
1. Какие рецепторы представлены в желудке?
2. Какова роль желудочного сока?
3. Защитные структуры слизистой оболочки желудка.
4. Стимуляция или блокада каких рецепторов приводит к уменьшению выработки соляной кислоты?
5. Какова роль «протонной помпы»?
6. Какие ферменты играют роль в синтезе соляной кислоты?