Одними из характерных проявлений сепсиса являются нарушения системной коагуляции (активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза), которые итоге приводят к гипоперфузии и органной дисфункции. Воздействие активированного протеина С (АПС) на систему воспаления реализуется через несколько механизмов:
• снижение присоединения селектинов к лейкоцитам, что сопровождается предохранением цельности сосудистого эндотелия, играющего важнейшую роль в развитии системного воспаления;
• снижение высвобождения цитокинов из моноцитов;
• блокирование высвобождения TNF-a из лейкоцитов;
• ингибирование выработки тромбина, который потенцирует воспалительный ответ.
Антикоагулянтное, профибринолитическое и противовоспалительное действие AПC обусловлено:
• деградацией факторов Va и VIIIa, что ведет к подавлению тромбообразования;
• активацией фибринолиза за счет подавления PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена);
• прямым противовоспалительным эффектом на эндотелиальные клетки и нейтрофилы;
• защитой эндотелия от апоптоза.
Введение АПС (дротрекогин-a активированный, зигрис) в дозировке 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч снижает риск летального исхода на 19,4% (категория доказательности А).
Показания к применению зигриса – сепсис с тяжестью состояния более 25 баллов по шкале APACHE II или развитие двухкомпонентной ПОН. Обязательное условие назначения – надежное устранение очага инфекции и как можно более раннее начало инфузии АПС.
Иммунозаместительная терапия
Целесообразность включения внутривенных иммуноглобулинов(IgG и IgG+IgM) связана с их возможностью ограничивать избыточное действие провоспалительных цитокинов, повышать клиренс эндотоксина и стафилококкового суперантигена, устранять анергию, усиливать эффект b-лактамных антибиотиков. Использование внутривенных иммуноглобулинов в рамках иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и СШ является в настоящее время единственным реально доказанным методом иммунокоррекции при сепсисе, повышающим выживаемость. Наилучший эффект зарегистрирован при использовании комбинации IgG и IgM "Пентаглобин" (категория доказательности А). Стандартный режим дозирования заключается во введении 3–5 мл/кг/сут в течение 3 дней подряд. Наиболее оптимальные результаты при использовании иммуноглобулинов получены в раннюю фазу шока ("теплый шок") и у пациентов с тяжелым сепсисом и диапазоном индекса тяжести по АРAСНЕ II – 20–25 баллов (категория доказательности С).
Профилактика тромбоза глубоких вен
Имеющиеся данные в настоящее время подтверждают, что профилактика тромбоза глубоких вен существенно влияет на результаты лечения больных с сепсисом (категория доказательности А). C этой целью могут использоваться как нефракционированный гепарин, так и препараты низкомолекулярного гепарина. Главными преимуществами препаратов низкомолекулярного гепарина являются меньшая частота геморрагических осложнений, менее выраженное влияние на функцию тромбоцитов, пролонгированное действие, т.е. возможность однократного введения в сутки.
Профилактика образования стресс-язв ЖКТ
Это направление играет существенную роль в благоприятном исходе при ведении больных с тяжелым сепсисом и СШ, так как летальность у больных с кровотечениями из стресс-язв ЖКТ колеблется от 64 до 87%. Частота возникновения стресс-язв без применения их профилактики у больных в критическом состоянии может достигать 52,8%. Профилактическое применение блокаторов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы в 2 раза и более снижает риск осложнений (категория доказательности В). Основное направление профилактики и лечения – поддержание pH выше 3,5 (до 6,0). При этом эффективность ингибиторов протонной выше, чем применение H2-блокаторов. Следует подчеркнуть, что помимо указанных препаратов важную роль в профилактике образования стресс-язв играет энтеральное питание.
Методы экстракорпоральной детоксикации
Различные биологически активные вещества и продукты метаболизма, участвующие в развитии генерализованного воспаления, являются мишенью для применения методов детоксикации, что становится особенно актуальным при отсутствии естественного печеночно-почечного клиренса в условиях полиорганной недостаточности. Перспективными в этом отношении являются методы заместительной почечной терапии, которые способны воздействовать не только на уремические нарушения гомеостаза у больных как с острой, так и хронической почечной недостаточностью, но и оказывать положительное влияние на другие нарушения гомеостаза и органные дисфункции, выявляемые у больных с сепсисом, шоком и ПОН.
Гемодиализ, основанный на диффузии веществ преимущественно малой молекулярной массы (5´10 Д) через полупроницаемую мембрану и удалении избыточного количества жидкости из организма по градиенту давления, широко применяется для лечения больных как с хронической, так и с острой почечной недостаточностью. Скорость диффузии находится в экспоненциальной зависимости от величины молекулярной массы веществ. По мере увеличения молекулярной массы веществ до 5´103 Д скорость диффузии уменьшается до предельно низкого уровня и не соответствует скорости генерации потенциально токсичных субстанций, таких как олигопептиды. Для удаления веществ с молекулярной массой от 5´103 до 5´104 Д гемодиализ малоэффективен, и в этом случае гемофильтрация, основанная на конвекционном способе массопереноса, является единственным методом элиминации большой группы биологически активных веществ и метаболитов. Помимо адекватной коррекции азотемии в процессе гемофильтрации хорошо элиминируются анафилатоксины С3а, С5а, провоспалительные цитокины (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8), b2-микроглобулин, миоглобин, паратгормон, лизоцим (молекулярная масса 6000 Д), a-амилаза (молекулярная масса 36 000–51 000 Д), креатинфосфакиназа, щелочная фосфатаза, трансаминазы, и др. Действие гемофильтрации распространяется также на плазменные белки, включая иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы, аминокислоты. Наиболее мощным способом очищения крови является гемодиафильтрация, сочетающая в себе 2 способа массопереноса – диффузию + конвекцию, охватывающая весь спектр веществ, которые удаляются при гемодиализе и гемофильтрации. Дополнительный вклад в процесс детоксикации вносит сорбционный компонент патологических веществ на мембране гемодиафильтра.
Плазмаобмен (плазмаферез, плазмафильтрация) также рассматривается в контексте возможности коррекции генерализованного воспаления у больных с сепсисом и септическим шоком. Оптимальным считается применение плазмаобмена в постоянном режиме с титрованным удалением в среднем 3–5 объемов плазмы с одновременным замещением ее свежезамороженной плазмой, альбумином, коллоидными и кристаллоидными растворами. При коэффициенте просеивания, равным 1, в процессе плазмафильтрации хорошо элиминируются С-реактивный протеин, гаптоглобин, С3-фрагмент комплемента, 1-антитрипсин, а также IL-6, тромбоксан В2, гранулоцит-стимулирующий фактор, TNF. Использование сорбентов для очистки плазмы самого пациента от патогенных субстратов способствует уменьшению риска контаминации, связанного с применением чужеродных белков в процессе процедур, и снижению стоимости затрат на проведение процедуры.
В настоящее время отсутствуют контролируемые исследования, подтверждающие необходимость применения методов экстракорпорального очищения крови как одного из основных направлений патогенетической терапии сепсиса и СШ. Использование их оправданно в случае развития ПОН с доминированием почечной. Это подтверждается данными Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI), в которых в 2003 г. были сформулированы первые согласительные критерии в отношении острой почечной недостаточности (RIFLE), основанные на оценке гломерулярной фильтрации и темпа мочеотделения. По уровню доказательности показания для проведения методов заместительной почечной терапии распределены следующим образом:
• острая почечная недостаточность (категория доказательности С, D);
• острая почечная недостаточность с угрозой или развитием отека головного мозга (категория доказательности С);
• внепочечные показания: лекарственные интоксикации, сердечная недостаточность, ОРДС, сепсис, генерализованная реакция воспаления, детская кардиохирургия (категория доказательности D, E).
Эти же положения касаются отбора пациентов реанимационного профиля для заместительной почечной терапии, начала и окончания процедур, выбора вида процедуры, длительности и режима лечения, расходных материалов (категория доказательности E).
Заключение
Таким образом, основными направлениями интенсивной терапии тяжелого сепсиса и СШ являются:
1. Гемодинамическая поддержка: ЦВД 8–12 мм рт. ст., АДср более 65 мм рт. ст., диурез 0,5 мл/кг/ч, гематокрит более 30%, сатурация смешанной венозной крови не менее 70%.
2. Респираторная поддержка: пиковое давление в дыхательных путях ниже 35 см водн. ст., инспираторная фракция кислорода ниже 60%, дыхательный объем меньше 6 мл/кг, неинвертированное соотношение вдоха к выдоху.
3. Кортикостероиды: "малые дозы" – 240–300 мг в сутки.
4. Активированный протеин С: 24 мкг/кг/ч в течение 4 сут при тяжелом сепсисе (APACHE II более 25) или недостаточности двух систем органов и более.
5. Иммунокоррекция: заместительная терапия препаратом “Пентаглобин”.
6. Профилактика тромбоза глубоких вен.
7. Профилактика образования стресс-язв ЖКТ: применение блокаторов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы.
8. Заместительная почечная терапия при острой почечной недостаточности вследствие тяжелого сепсиса.
9. Нутритивная поддержка: энергетическая ценность питания 25–30 ккал на 1 кг массы тела в сутки; белок 1,3–2,0 г/кг/сут; глюкоза: 30–70% небелковых калорий с поддержанием уровня гликемии ниже 6,1 ммоль/л; липиды: 15–20% небелковых калорий.