В случае умеренного увеличения времени кровотечения (при применении препарата в высоких дозах, то есть 4 капсулы в сутки) необходимо осуществлять контроль состояния пациентов, получающих антикоагулянтную терапию и при необходимости, соответственно, корректировать дозу антикоагулянта.Необходимо учитывать возможность увеличения времени кровотечения у пациентов с повышенным риском геморрагии (вследствие тяжелой травмы, хирургического вмешательства или других причин).
Не следует назначать препарат для лечения экзогенной гипертриглицеридемии (хиломикронемия I типа).
У пациентов с печеночной недостаточностью (особенно при приеме препарата в высокой дозе) необходим регулярный контроль функции печени (АЛТ и АСТ).
Вероятность развития побочных реакций уменьшается при приеме препарата во время еды.
Способ применения и дозы
Принимают внутрь во время еды.
С профилактической целью взрослым и детям старше 12 лет по 1 капсуле в сутки. По индивидуальным показаниям доза препарата может быть увеличена до 2 капсул в сутки.
В комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний - по 2 капсулы в сутки.
При гипертриглицеридемии начальная доза составляет 2 капсулы в сутки (в 1 или 2 приема). В случае недостаточного эффекта дозу препарата увеличивают до 4 капсул в сутки. Лечение следует продолжать до достижения необходимого терапевтического эффекта.
Побочные эффекты
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Со стороны метаболизма и питания: гипергликемия.
Со стороны нервной системы: головокружение, дизгевзия, головная боль.
Со стороны сосудов: артериальная гипотензия.
Со стороны системы гемостаза: геморрагический диатез.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: сухость слизистой оболочки носа
Желудочно-кишечные расстройства: диспепсические расстройства, тошнота, боль в животе, желудочно-кишечные расстройства (гастроэзофагеальный рефлюкс, отрыжка, рвота, метеоризм, диарея, запор), гастрит, гастроэнтерит, кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.
Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные высыпания, зуд, покраснение кожи, крапивница.
Изменения лабораторных показателей: увеличение количества лейкоцитов, уровня лактатдегидрогеназы в крови. Повышение активности трансаминаз.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Не рекомендуется назначать совместно с фибратами в связи с отсутствием клинического опыта.
Назначение лекарственного средства одновременно с варфарином не приводил к геморрагических осложнений, однако в случае комбинированного применения этих лекарственных средств или прекращения лечения Витрум ® Кардио Омега-3 следует контролировать протромбиновое время.
Эзетимиб
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия ЭЗЕТРОЛа отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов). В отличие от секвестрантов желчных кислот Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез ХЛ в печени в отличие от статинов.
При поступлении в тонкий кишечник Эзетимиб локализуется на границе щетки тонкого кишечника и замедляет всасывание ХЛ, что приводит к уменьшению поступления ХЛ из кишечника в печень. После 2-х недельного применения ЭЗЕТРОЛ снижает абсорбцию ХЛ в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание
После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Смах) наблюдается через 1-2 часа для эзетимиб-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.
Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме. ЭЗЕТРОЛ можно принимать как во время, так и между приемами пищи.
Распределение
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы у человека на 99,7% и 88-92%, соответственно.
Метаболизм
Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается на всех этапах трансформации Эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы, имеет место кишечно-печеночная рециркуляция.
Период полувыведения (Т1/2) эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 часов.
Выведение
Примерно 78% и 11% от общего количества принятой дозы выводится за 10-дневный период с калом и мочой соответственно.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Первичная гиперхолестеринемия(гетерозиготная семейная и несемейная)
В виде монотерапии как дополнительная терапия к диете при недостаточной эффективности и плохой переносимости статинов.
При неэффективности монотерапии ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы (статинами) в комбинации со статинами как дополнительная терапия к диете.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)
В комбинации со статинами как вспомогательная терапия к диете. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например, аферез ЛПНП).
Гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия - повышенный уровень растительных стиролов в плазме при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном содержании триглицеридов)
Вспомогательная терапия к диете.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Беременность и период кормления грудью.
Любое заболевание печени в остром периоде и стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз.
Умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) степень печеночной недостаточности.
Одновременное применение вместе с фибратами (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены).
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липид-понижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии ЭЗЕТРОЛом. Препарат принимают внутрь в любое время дня, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Дозы при комбинированной терапии со статинами
10 мг 1 раз в сутки вместе со статинами с соблюдением всех рекомендаций по применению назначенного статина. Дозы при сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот
10 мг 1 раз в сутки не позднее, чем за 2 часа до приема секвестрантов жирных кислот, или не ранее, чем через 4 часа после него.
При нарушении функции печени
Подбора дозы для больных легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) не требуется. Лечение эзетимибом не рекомендуется больным с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлда-Пьюга) дисфункцией печени. (см. ФАРМАКОКИНЕТИКА, Фармакокинетика у особых групп пациентов). Применение при нарушении функции почек
Подбора дозы для больных с нарушенной почечной функцией не требуется (см. ФАРМАКОКИНЕТИКА, Фармакокинетика у особых групп пациентов).
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Наиболее частые (>1/100, Монотерапия препаратом ЭЗЕТРОЛ: головная боль, боль в животе, диарея. Комбинированная терапия ЭЗЕТРОЛом и статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, миалгия. Также есть сообщения об аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и сыпь(>1/10000, Лабораторные показатели.
В монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (аланинтрансферазы (АЛТ) и/или аспарагинтрансферазы (АСТ) в 3 или более раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) после приема) была одинаковой для препарата ЭЗЕТРОЛ (0,5%) и плацебо (0,3%). При комбинированном лечении со статинами частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки крови составляет 1,3% для больных, принимавших ЭЗЕТРОЛ вместе со статином и 0,4% для больных, принимавших только статин. Повышение трансаминаз сыворотки крови обычно протекает бессимптомно, не сопровождается образованием камней в желчном пузыре и проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Клинически значимое повышение креатинфосфокиназы КФК (>10 х ВГН) у больных, получавших препарат ЭЗЕТРОЛ в виде монотерапии или вместе со статином, а также у больных, получающих плацебо или одного статин.
. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ При одновременном применении:
Лекарственные препараты, метаболизируемые ферментами цитохрома Р450: ЭЗЕТРОЛ не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Между Эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450CYP 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает. Антациды:
Скорость всасывания эзетимиба снижается, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой. Колестирамин:
Средняя площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) уменьшается приблизительно на 55%. Это взаимодействие может ослабить снижение ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину. Фибраты:
Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчекаменной болезни. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раз, соответственно. Несмотря на то, что данное повышение не рассматривается как клинически значимое, назначение ЭЗЕТРОЛа с фибратами не рекомендуется. Статины:
аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин клинически значимых фармакокинетических изменений Эзетрола не вызывают. Циклоспорин
У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием ЭЗЕТРОЛа в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3,4-кратным (с разбросом от 2,3 до 7,9 раз) увеличением площади под кривой "концентрация-время" для ЭЗЕТРОЛа. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 13.2 мл/мин/1.73 м2) и получающих комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение Т1/2 ЭЗЕТРОЛа.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липид-понижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время лечения препаратом ЭЗЕТРОЛ. Если ЭЗЕТРОЛ назначается совместно с гиполипидемическими средствами класса статинов, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина. При назначении эзетрола вместе со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а далее - в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). Клинический опыт применения у детей и подростков (в возрасте от 9 до 17 лет) ограничивается больными с ГоСГ (Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия) и ситостеролемией (повышенный уровень растительных жиров в плазме крови при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном уровне триглицеридов).
Пралуент