Окисление – наиболее характерен и частый путь иннактивации препаратов с участием оксидаз
Восстановление – сравнительно редкий путь превращения (гормоны стероидной структуры и их аналогии)
Гидролиз – инактивируются сложные эфиры и амиды
Конъюгация – связывание лек. вещества с каким-то гидрофильным метаболитом, присутствующим в организме.
Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же препаратов может различаться в 6 и более раз у людей со здоровой печенью. Это практически очень важно знать при назначении терапии, требующей достаточно строгого уровня данного препарата в крови (например, некоторых противотуберкулезных, противомалярийных, противоэпилептических средств и т.п.). этот показатель предварительно определяют, так как одна и та же доза у одного больного может оказаться недостаточной и не дать лечебного эффекта, у другого - избыточной и вызвать серьезное осложнение. Соответственно больных делят на «сильных» («быстрых») инактиваторов и «слабых» («медленных») инактиваторов.
Процессы обезвреживания сильно страдают у больных с патологией печени (острые и хронические гепатиты, цирроз и пр.). длительность действия лекарства у них начинается определяться одним фактором - скоростью выделения неизменного вещества из организма. При обычных (часто стандартных, «по инструкциям») схемам приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) препарата с развитием избыточных фармакологических и токсических реакций.
При пероральном применении лек. вещество начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при первом прохождении через печень, т.е. до попадания в системный кровоток. Этот этап биотрансформации определяется как пресистемный метаболизм, или метаболизм первого прохождения. Выраженный пресистемный метаболизм может существенно ослабить фармакологический эффект лекарства, снижая его биодоступность.
Биодоступность зависит не только от метаболизма первого прохождения, но и от свойств лек. формы, скорости всасывания, условий, влияющих на абсорбцию лек. вещества из ЖКТ. При пероральном введении биодоступность может быть самой различной (от 0 до 100%), при внутривенном - составляется 100%, при внутримышечном и подкожном - приближается к полной.
Так как специфичность обезвреживающих систем невелика, многие лекарства могут конкурировать друг с другом за общий путь биотрансформации, оказывая тем самым взаимное влияние на силу и длительность фармакологического эффекта.
Наконец, в процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации - индукции ферментов. В результате адаптации скорость обезвреживания данного лекарства (а также других, инактивируемых по этому пути) может возрасти в 2-4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Наиболее сильными индукторами являются лекарства с высокой липофильностью (типичный пример - фенобарбитал)
Заключительным этапом фармакокинетического процесса является выведение (экскреция)
Лек. вещества и их метаболиты могут покидать организм различными путями: через кишечник с калом, выдыхаемом воздухом, секретом потовых и сальных желез кожи, бронхиальных желез, однако решающая роль в процессе экскреции принадлежит почкам. Значение имеют все три механизма мочеобразования: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.
Процесс пассивной ультрафильтрации лекарств осуществляется в клубочках нефронов. При этом в первичную мочу поступают из протекающей крови вещества с молекулярной массой не более 5000.Фракции лекарств, связанные в крови с белками, не фильтруются. Скорость ультрафильтрации зависит от кровообращения в почках (падает при резком снижении АД, спазме почечных сосудов), она пропорциональна концентрации не связанного белками препарата в плазме крови.
Активная секреция лек. веществ осуществляется в начальных (проксимальных) отделах канальцев. Здесь существуют два раздельных механизма активного транспорта ионизированных молекул лекарств через канальцевый эпителий в первичную мочу: один - для катионов (групповой), другой - для анионов (также групповой). Секреция обеспечивается специальным транспортным механизмом в клетках эпителия и идет с затратой энергии. В процессе секреции выводятся не только свободные фракции лек. вещества в плазме, но и происходит «отбор» его молекул, сорбированных на белках крови. Препараты с одинаковым зарядом молекул могут конкурировать друг с другом за механизм секреции в эпителиальных клетках.
Процесс пассивной реабсорбции лекарств происходит в конечных (дистальных) участках почечных канальцев. Он имеет обратную двум предыдущим направленность: часть профильтрованного в клубочках лек. вещества (и его метаболитов) всасывается обратно в кровь. Поскольку движение веществ происходит за счет пассивной диффузии, через липидные мембраны канальцевого эпителия реабсорбируются лишь недиссоциированные липидотропные молекулы слабых кислот и оснований, а также нейтральные вещества типа этилового спирта. Степень реабсорбции лекарств зависит от рН мочи. Как известно, этот показатель в норме колеблется в довольно широких пределах (от 4 до 8), зависит от характера пищи и общего состояния обмена в данный момент, но чаще моча имеет кислый характер, что обусловлено гомеостатической функцией почек по выведению избытка кислых валентностей.
Постепенное подкисление мочи идет на всем протяжении канальцев, но особенно интенсивно - в их дистальных участках, где происходит секреция ионов водорода в обмен на реабсорбцию натрия. Именно здесь моча приобретает отчетливо кислую реакцию, а профильтрованные лекарства - слабые кислоты (барбитураты, сульфаниламиды, бензодиазепины и др.) - в значительном проценте переходят в недиссоциированную липидорастворимую форму и реабсорбируются обратно в кровь («почечный кругооборот лекарств»). Напротив, слабые основания (алкалоиды - морфин и его аналоги, атропин, хинин и др.) претерпевают дополнительную диссоциацию, и их выведение с кислой мочой возрастает.
Отсюда создается реальная возможность корректировать скорость экскреции лекарств путем изменения рН мочи, что особенно важно при проявлении первых признаков передозировки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия бикарбоната и других щелочных соединений, удается резко (иногда в 5-10 раз) увеличить скорость выведения лекарств - слабых кислот. При отравлении алкалоидами, напротив, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, фосфатов. Процесс реабсорбции воды и растворенных компонентов резко тормозится при применении мочегонных, что используется для лечения отравлений и передозировок лекарств: в вену вводят значительный объем солевого раствора (гемодилюция), параллельно применяя сильное мочегонное. Выведение лек. веществ и их метаболитов резко страдает у больных с недостаточностью функции почек. В подобных условиях лекарства накапливаются в организме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежелательными эффектами. Это положение должно учитываться при определении дозировок и режима приема лекарств. Предпочтительными являются те препараты, которые в максимальной степени подвергаются обезвреживанию в печени и при этом не образуют активных метаболитов.
Оценку скорости выведения лек. средств с мочой можно произвести, используя такой показатель, как почечный клиренс - показатель, характеризующий скорость очищения от вещества определенного объема плазмы (крови) в единицу времени.
Выведение лекарств кишечником не имеет практического значения. Таким путем выводятся в основном препараты, плохо всасывающие в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника.
Вещества газообразные и летучие выводятся лёгкими (эфирные масла, средства для ингаляционного наркоза). Выводятся железами: с потом (бромиды); со слезами, со слюной; с молоком матери.
Освобождение организма от лекарственного вещества путём метаболизма и экскреции называется элиминация.
Период полувыведения (полужизни) – время, за которое концентрация вещества в крови снижается вдвое.