Значение биосинтеза порфиринов, синтез гема
Биосинтез порфиринов является универсальным биологическим процессом, так как порфирины в виде комплексов с металлами (металлопорфирины) составляют основу гемоглобина и миоглобина, а также жизненно важных энергетических ферментов (цитохромы В и С, цитохромоксидаза, каталаза, пероксидаза). Порфирины обладают способностью к нейтрализации токсичных для клетки веществ (экзогенных и эндогенных). Поэтому они играют важную роль в сохранении гомеостаза.
Синтез порфиринов происходит в эритробластах костного мозга, митохондриальном аппарате печени и почек, в клетках ЦНС. Основная часть порфиринов идёт на синтез гема. Это сложный энзиматический процесс, каждый этап которого регулируется определённым ключевым ферментом. Участвующие в синтезе гема ферменты можно разделить на три группы. Первая группа связана с синтезом АЛК в янтарно-глициновом цикле. Ключевой фермент – синтетаза АЛК, коферментом этой реакции служит пиридоксальфосфат, производное витамина В6. Вторая группа ферментов превращает АЛК в порфобилиноген. Ключевой фермент – дегидратаза АЛК. Третья группа ферментов связана с заключительным этапом синтеза гема. Ключевые ферменты – декарбоксилаза и гемсинтетаза.
Ряд ферментов содержат сульфгидрильные группы, карбоксильные группы и амидные группы. Токсичные вещества, особенно тяжёлые металлы, могут блокировать эти группировки в ферментах, замещая атомы водорода в них и тем самым, нарушая активность ферментов. Наиболее активны в этом плане вещества из группы «тиоловых ядов», которые вступают во взаимодействие с веществами, содержащими серу, и, в частности сульфгидрильными группами. Таким путём многие токсичные вещества способны вызывать изменения в биосинтезе порфиринов. Нарушения порфиринового обмена установлены при интоксикациях фосфором, бензолом, фтором, оксидом углерода, акрилатами, метгемоглобинобразователями и др.
Однако среди всех промышленных ядов, способных вызвать те или иные расстройства синтеза порфиринов и гема, исключительное положение занимает свинец, при действии которого они носят первичный характер и определяют патогенез интоксикации.
Схема синтеза гема:
Янтарная кислота
(сукцинат)
Активная форма
Коэнзим А сукцинил-коэнзима А
глицин
Альфа-Амино-бета-кетоадипиновая кислота
Синтетаза ΔАЛК
Дельта-аминолевулиновая кислота
Дегидратаза ΔАЛК
Порфобилиноген
Уропорфириноген III
Урогеназа
Копропорфирин III
 |
Декарбоксилаза
Протопорфирин IX
|
Fe2+ Гемсинтетаза
.
Этиология
Свинец и его соединения широко используются в промышленности. Источниками свинца служат добыча его из свинецсодержащих руд и выплавка из концентратов и металлических отходов (вторичных ресурсов). Свинец находит применение в машино- и приборостроении, радиоэлектронике (применение свинецсодержащих припоев), в аккумуляторном, кабельном, типографском производстве, при плавке цветных металлов, в чёрной металлургии, производстве хрусталя, красок и эмалей для фарфоро-фаянсовой промышленности. Наиболее часто используют следующие его неорганические соединения: оксид свинца – свинцовый глёт (PbO), красный оксид свинца – свинцовый сурик (Pb3O4), хромат свинца – крокоит, или жёлтый крон (PbCrO4), азид свинца Pb(N3)2, свинцовый блеск галенит (PbS) и др.
К «свинцовоопасным» профессиям относятся плавильщики свинца, аккумуляторщики, составители шихты в производстве хрусталя, аппаратчики в производстве свинцовых пигментов. Описаны случаи сатурнизма у лиц, занимавшихся чеканкой металлических изделий, изготовлением свинцовой дроби, у декораторов, расписывающих посуду свинецсодержащими красками, и др.
Свиней воздействует в виде аэрозолей – взвеси мельчайших частиц оксида свинца, получаемых вследствие конденсации и окисления паров на воздухе. При профессиональном воздействии основной путь поступления свинца в организм – ингаляционный. Возможно его поступление и через ЖКТ (с пищей, водой). При ингаляционном пути поступление свинца в организм зависит от концентрации его в воздухе, распределении частиц по размерам, формы их, химического состава, физико-химических свойств и дыхательного объёма лёгких. Поступление свинца через желудочно-кишечный тракт зависит от состояния органов пищеварения, характера пищи. Низкое содержание кальция, железа и белка в пищевом рационе увеличивает всасывание свинца в ЖКТ. Поглощённый свинец поступает в кровь и распределяется во внутренних органах в количествах, зависящих от уровня кровоснабжения этих органов и их тропности к металлу. Присутствующий в организме свинец делится на обмениваемую (10%) и стабильную (90%) фракции.
К обмениваемой фракции относится свинец крови 95% которого связано с эритроцитами, и свинец паренхиматозных органов (печень, почки и др.). Содержание металла в них находится в состоянии динамического равновесия с уровнем свинца в крови. С точки зрения токсического действия на организм обмениваемая фракция имеет наиболее существенное значение. К стабильной фракции относится свинец, находящийся в костях. Эта фракция отражает длительное кумулятивное воздействие, в то время как обмениваемая фракция свидетельствует о текущем либо недавнем контакте со свинцом.
Выделение свинца из организма происходит с мочой (около 75%) и через желудочно-кишечный тракт (около 15%). На долю других путей выведения свинца (слюна, потовые железы, и др.) приходится 6-7%.
Патогенез
Свиней относится к ядам политропного действия. Это определяет многообразие патогенетических механизмов интоксикации. Ведущая роль среди них отводится расстройствам биосинтеза порфиринов и гема. В результате повреждающего действия свинца на биосинтез порфиринов, прежде всего снижается активность дегидратазы Δ-АЛК, следствием чего является увеличение содержания в моче Δ-АЛК. Тормозящее действие свинца на декарбоксилазу копропорфирина и гемсинтетазу, регулирующую соединение двухвалентного железа с протопорфирином, приводит к повышению экскреции копропорфирина с мочой, увеличению содержания свободного протопорфирина в эритроцитах и железа в сыворотке крови, так и в эритробластах костного мозга (сидеробластах). В результате этих нарушений развивается гипохромная гиперсидеремическая сидероахрестическая сидеробластная анемия. Однако гиперпродукция КП и ПП может иметь другой механизм: за счёт их синтеза непосредственно из ΔАЛК. При этом механизме повышение уровня ПП эритроцитов наблюдается без гиперсидеремии. Помимо ферментопатического действия на синтез гема, свинец нарушает процесс утилизации железа и синтез глобина. Последний относится к важнейшим регуляторам нормального биосинтеза гема. Наряду с этим установлено непосредственное действие свинца на зритроцит. Свинец вызывает нарушения морфофункциональных структур эритробластов и зрелых форм, ингибирует активность ряда ферментов энергетического обмена, что приводит к нарушению функциональной полноценности и жизнеспособности эритроцита, следствием чего является сокращение продолжительности их жизни и ускоренная гибель. В ответ на это наблюдается компенсаторная активация эритропоэза, к проявлению которой относится ретикулоцитоз.
Патогенез неврологических симптомов сатурнизма сложен. Наряду с дегенеративными изменениями нервных клеток, обусловленными непосредственным действием металла и вмешательством его в процессы регуляции сосудов, двигательной функции, обмен медиаторов, гормонов, витаминов, значительная роль отводится нарушениям порфиринового обмена. Показано участие порфиринов в процессе миелинизации. Есть данные о сосудосуживающем действии как самих порфиринов, так и их предшественников (АЛК, ПБГ), что объясняет сходство и выраженность вегетативных расстройств при сатурнизме и порфириях.
В основе нарушения моторной функции кишечника при свинцовой колике лежат связанные с демиелинизацией дистофические изменения в интрамуральных ганглиях кишечника и солнечном сплетении. При дистрофии в ауэрбаховском и мейснеровском сплетениях нарушается регулирующее действие вегетативной нервной системы на перистальтику кишечника.
В патогенезе изменений сердечно-сосудистой системы, особенно в период колики, ведущая роль принадлежит расстройствам вегетативной нервной системы с её выраженной гиперреакцией.
Патологическая анатомия
Наиболее резкие изменения отмечаются в нервных клетках молекулярного слоя коры головного мозга при отсутствии реакции мезодермальных элементов. В нервных клетках передних рогов спинного мозга наблюдается их вакуолизация, растворение хроматофильной субстанции, пигментация, пикноз ядер, сморщивание тела клеток и даже их гибель. Разнообразные изменения в виде сморщивания нервных клеток с потерей их структуры или их вакуолизации отмечаются в периферических узлах симпатической нервной системы. Дистрофические процессы происходят и в периферических нервах. Кроме того, в различных отделах ЦНС, в том числе и в спинном мозге, отмечаются значительные сосудистые расстройства в виде мелких свежих кровоизлияний, стазов, иногда тромбов.
Клиническая картина
Свинец поражает все системы кроме системы дыхания.
На первом месте находится синдром поражения крови, который характеризуется нарушениями порфиринового обмена и показателей красной крови. Наиболее рано изменяется содержание ΔАЛК. Это наиболее чувствительный индикатор контакта со свинцом. Увеличение метаболитов порфиринового обмена в биосредах – ΔАЛК и КП в моче и ПП в эритроцитах – относится к ранним, достоверным и специфическим признакам интоксикации свинцом. Установлена прямая зависимость выраженности изменений этих показателей от уровня воздействия свинца и степени тяжести отравления. Появление в крови ретикулоцитоза и увеличенного количества эритроцитов с базофильной зернистостью, как правило, наблюдается при действии повышенных концентраций свинца. Эти показатели обычно предшествуют развитию «свинцовой» анемии. Несмотря на свою неспецифичность, эти изменения красной крови в комплексе с метаболитами порфиринового обмена являются важными лабораторными показателями интоксикации. Анемия при сатурнизме относится к группе гипохромных гиперсидеремических сидероахрестических сидеробластных анемий, т.е. наиболее характерным её признаком является гипохромия эритроцитов при повышенном содержании железа сыворотки и наличии в периферической крови сидероцитов, а в костном мозге – сидеробластов. Однако при выраженных интоксикациях анемия может характеризоваться нормохромией эритроцитов и нормальным уровнем сывороточого железа. Это объясняется значительным сокращением продолжительности жизни эритроцитов под воздействием высоких концентраций свинца. Об этом свидетельствует выраженный ретикулоцитоз. Наличие анемии является бесспорным признаком выраженной интоксикации.
На втором месте стоит патология нервной системы. Нейросатурнизм может протекать в виде астенического, астеновегетативного синдрома, а также полиневропатии и энцефалопатии различной степени выраженности.
При начальных проявлениях астенического или астеновегетвтивного синдрома отмечаются жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, головную боль, головокружение, раздражительность, плохой сон, повышенную потливость. При объективном обследовании выявляются мышечная гипотония, заторможенность дермографизма, гипергидроз, тенденция к брадикардии, лабильность артериального давления. Указанные жалобы и изменения могут быть различной степени выраженности.
Частой формой нейросатурнизма является периферическая полинейропатия. При её начальной форме преобладают вегетативные нарушения: боли, парестезии, чувство онемения в конечностях и судороги икроножных мышц (особенно в состоянии покоя, ночью). Объективно отмечается легкий цианоз или бледность кожных покровов, гипергидроз, гипотермия, болезненность при пальпации по ходу периферических нервов, симметричные дистальные нарушения чувствительности, сначала в виде гиперестезий, а затем гипестезий. Характерно снижение возбудимости обонятельного, вкусового и зрительного анализаторов. Может наблюдаться снижение силы в конечностях. Выраженные формы периферической полинейропатии характеризуются сочетанием вегетативно-сенситивных и двигательных полиневритических расстройств. Развитие синдрома энцефалополиневропатии в современных условиях наблюдается крайне редко. Учитывая неспецифичность неврологической симптоматики, подтверждение её профессионального характера требует использования ряда электрофизиологических методов (ЭМГ, определения скорости распространения импульса по периферическому нерву и др.) и обязательной корреляции со специфическими лабораторными показателями (АЛК, КП мочи, ПП зритроцитов, изменения крови, свинец в биосредах).
На третьем месте стоят нарушения ЖКТ. Расстройства системы пищеварения при свинцовой интоксикации выражаются в форме гастропатии (нарушении желудочной секреции как в виде повышения, так и её снижения). Свинец оказывает ингибирующее действие на кишечные ферменты. Из-за этого страдает пристеночное пищеварение. Наблюдается дискинезия тонкой и толстой кишок. Наиболее характерна гипермоторная дискинезия тонкой кишки. Нарушаются всасывательная и моторно-эвакуаторная функции кишечника.
Перечисленные изменения вызывают неприятный вкус во рту, тошноту, отрыжку, снижение аппетита, ощущение тяжести в эпигастрии, а также непостоянные боли в животе, склонность к запорам.
Наиболее тяжёлым расстройством при сатурнизме является кишечная (свинцовая) колика. Она характеризуется приступообразными резкими болями в животе, стойким запором продолжительностью до 5-7 суток. Запор не поддаётся действию слабительных препаратов и клизм. Повышается артериальное давление, появляется брадикардия. Температура тела повышается до 37,6-37,8 градусов. Выявляется умеренный лейкоцитоз, выделяется моча тёмно-красного цвета (за счёт экскреции больших количеств копропорфирина). Больной возбуждён. Живот втянут, напряжён, болезненный во всех отделах. При пальпации боли уменьшаются. Симптомов раздражения брюшины нет. Кожа больного бледна с сероватым оттенком, склеры субиктеричны, возможна свинцовая кайма на дёснах.
Свинцовая колика сочетается с выраженными изменениями периферической крови (анемия, ретикулоцитоз, увеличение количества эритроцитов с базофильной зернистостью), порфиринового обмена (повышение содержания АЛК и КП в моче и ПП в эритроцитах). В период колики значительно увеличивается содержание свинца в биосредах. Провоцирующими моментами для развития колики могут служить самые различные факторы, наиболее частым из которых является приём алкоголя. Выраженность клинической симптоматики в период колики обусловлена степенью нарушения вегетативных отделов нервной системы, в связи с чем этот синдром может расцениваться как своеобразный «вегетативный криз».
На четвёртом месте стоит поражение печени. Печень играет важную роль в процессах метаболизма свинца в организме. При тяжёлых случаях сатурнизма описывались выраженные нарушения функции печени, вплоть до развития токсического гепатита. При современных формах сатурнизма отмечаются нарушения лишь отдельных функциональных проб печени, что обусловлено энзимопатическим действием свинца. Могут отмечаться нарушения пигментной функции, сдвиги в белковом спектре. Для поражения печени при интоксикации свинцом характерно наличие дискинезии желчевыводящих путей.
На пятом месте стоит поражение сердечно-сосудистой системы. Её изменения при воздействии свинца обратимы, имеют неспецифический характер и выражаются в неустойчивости АД с тенденцией к гипертензии, повышению тонуса периферических сосудов. Имеются наблюдения, когда рецидивирующая колика приводила в дальнейшем к развитию гипертонической болезни.
На шестом месте стоит поражение эндокринной системы. Оно выражается в нарушении менструальной функции, преждевременных родах, сокращении периода лактации у женщин, а у мужчин – в снижении половой потенции. Нарушается функция щитовидной железы в сторону её повышения.
Течение свинцовой интоксикации характеризуется волнообразностью, обусловленной поступлением в кровь метаболически активного свинца из депо, чему способствуют перенесённые заболевания, употребление алкоголя и др.
Начальная форма интоксикации
Клинические симптомы интоксикации отсутствуют. Отмечаются лишь лабораторные изменения: увеличение АЛК мочи до115 мкмоль/г креатинина (норма – до 19 мкмоль), КП мочи до 450 нмоль на 1 г креатинина (норма до120 нмоль), ретикулоцитоз до 25 0/00 (норма до 120/00), увеличение количества базофильно-зернистых эритроцитов до 40 на 10000 (норма до 15 на 10000). Содержание гемоглобина и эритроцитов в пределах нормы, уровень свинца в крови не превышает 0,25 ммоль%.