| Интактный |
| оДЛО |
| г? Пирогпутамил-ам и ноле пт идаза |
№
\ґ^ік
т3 т,
Дайодмназа I) типа
Рис. 3.10. Схема некоторых важных взаимодействий в тиротрофе. Тиреоидные гормоны уменьшают биологические эффекты соматостатина (SS), дофамина (DA), адреналина (oc,AD - осгадренорецепторы) и ТРГ, что, скорее всего, вызывается уменьшением числа, нежели аффинности, соответствующих рецепторов. Фосфоинозитольный путь и диацилглицерол могут участвовать в процессах десенситизации рецептора ТРГ. ТРГ и агонисты осгадренорецеторов оказывают аддитивный эффект на секрецию ТТГ за счет активации различных внутриклеточных регуляторных систем. Числа в скобках показывают хромосомную локализацию генов, кодирующих рецепторы тиреоидных гормонов (аР. и (3R) и субъединиц ТТГ.
Тиротропин является основным регулятором функций тироцитов, действующим на большинство этапов синтеза, хранения и секреции тиреоидных гормонов. Пролиферация клеток, размер фолликулов и самой щитовидной железы также зависят от действия ТТГ.
Все эти эффекты являются результатом сложного комплекса биохимических и физико-химических реакций, которые протекают вслед за связыванием тиротропина с рецептором ТТГ, расположенным на базальной мембране тироцита и активацией связанной с G белком аденилатциклазы, а также активацией фосфатидилинозитольной системы фосфолипазой С.
| 78 Регуляция функции щитовидной железы |
Рис. 3.11. Обзор регуляторных влияний на синтез ТТГ в тиротрофе. Обозначения: АС - аденилатциклаза; DAG - диацилглицерол; IP3 -инозитол-1,4,5-трифосфат; PIP2- фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; РКА - протеинкиназа А; РКС - протеинкиназа С; PLC - фосфолипаза С; AVP -аргинин-вазопрессин.
Так как тиротропин-рецепторное взаимодействие является ключевым для влияния ТТГ на тиреоидные функции, то нарушение этого взаимодействия, например, при изменении структуры рецептора или его аффинности к ТТГ, может играть важную роль в патогенезе ряда заболеваний щитовидной железы. В частности, изменение структуры ТТГ рецептора в результате мутации гена, кодирующего его синтез, приводит к понижению или отсутствию чувствительности тироцитов к действию ТТГ и развитию врожденного первичного гипертиреоидизма.
Рецептор ТТГ был впервые выделен в 1986 году. Он оказался очень нестабильным при попытке его дальнейшей очистки и поэтому сведения о его структуре и свойствах получены косвенными методами исследования (кинетика связывания с ТТГ, моноклональными антителами и др.). В настоящее время осуществлено клонирование этого рецептора и установлена его первичная структура в виде гликопротеиновой цепи из 744 аминокислотных остатков.
Регуляция функции щитовидной железы
| ТТГ-СЮШМОЩИІ дом »и |
Цитопмша
Соон-
Согласно модели трехмерной организации рецептора ТТГ, он относится к семейству 7-TMS (т.е. содержит в своей структуре 7 трансмембранных сегментов), ГТФ-зависимых, мембраносвязанных рецепторов, и состоит из трех структурных доменов: цитоплазматической, мембраносвязанной и внеклеточной (рис. 3.12).
Внутриклеточная часть представлена карбоксильным
полипептидным сегментом, состоящим из 82 аминокислот; внутримембранная часть полипептидной цепи семь раз пронизывает плазматическую мембрану. Эта часть представляет собой |3-субъединицу. Внеклеточная часть рецептора представлена гликозилированной полипептидной цепью, которая состоит из 397 аминокислот и является ос-субъединицей рецептора.
Конформация внеклеточной части рецептора образуется тремя
внеклеточными петлями (часть пептидной цепи с 366 по 317
аминокислотный остаток), которые являются продолжением
мембраносвязанной части рецептора. Внеклеточный сегмент
содержит, как полагают, основную часть мест связывания ТТГ, но в
Регуляция функции щитовидной железы
целом эффективность связывания ТТГ с рецептором сильно зависит от его трехмерной пространственной структуры.
Механизм внутриклеточной передачи сигнала и роль в этой передаче различных участков рецептора ТТГ пока точно не установлены, но очевидно, что внутриклеточной передаче сигнала предшествует этап связывания гормона с внеклеточной частью рецептора. Вероятно, что следствием этого связывания является изменение конформации внутримембранной части рецептора, которое ведет к взаимодействию цитоппазматического домена с G-бепком. Диссоциация G-белка на Ga|3 и Gy субъединицы ведет к образованию Gs-комплека, который, связываясь с аплостерическим центром аденилатцикпазы, активирует образование цАМФ. цАМФ служит аплостерическим регулятором активности многих ферментов. В результате этих и ряда других сопряженных процессов активируются процессы поглощения тироцитами йодида, его транспорта и включения в структуру тиреоглобулина. В этих процессах важную роль играет также повышение внутриклеточной концентрации кальция.
Влияние ТТГ на транспорт йодид-иона является двухфазным. Вначале может наблюдаться потеря некоторой части йодида железой в результате усиленного гидролиза тиреоглобулина и повышения концентрации йодида в тироцитах. Затем выход йодида сменяется повышением его захвата тироцитами железы. Известно, что йод, поступивший в тироцит, для его включения в структуру тиреоглобулина должен быть активирован путем перевода в высокоэнергетическое состояние. Этот процесс осуществляется при участии фермента тиреопероксидазы, уровень мРНК которой возрастает под действием ТТГ. ТТГ быстро увеличивает активность НАД-зависимой киназы и через активацию фосфолипазы С процессы гидролиза фосфатидилинозитола, что вместе с повышением уровня цАМФ ускоряет секрецию тиреоидных гормонов. Также увеличивается активность 5'-дейодиназы тироцитов щитовидной железы, способствующей сохранению высвобождающегося при ее участии йода в железе.
Под действием ТТГ активируются процессы образования псевдоподий, ускоряющих резорбцию тиреоглобулина из коллоида в тироциты, ускоряется образование в фолликулах коллоидных капель и гидролиз в них тиреоглобулина под действием лизосомапьных ферментов.
Параллельно активируется метаболизм тироцита, что сопровождается увеличением скорости поглощения тироцитами глюкозы, кислорода, окисления глюкозы и образования НАДФН2, необходимого для осуществления пероксидазной реакции. Усиление поглощения глюкозы под действием ТТГ достигается за счет индукции транскрипции гена переносчика глюкозы и усиления действия протеинкиназы А. ТТГ увеличивает также содержание цАМФ и экспрессию гена гексокиназы-1. Спустя несколько часов после введения ТТГ увеличивается синтез ДНК, мРНК, ускоряется синтез
Регуляция функции щитовидной железы
белков и фосфолипидов, которые необходимы для роста и увеличения числа тироцитов и образования фолликулов. Ускоряются синтез предшественников пуриновых и пиримидиновых оснований, активируются многие другие процессы каждого из этапов синтеза и секреции тиреоидных гормонов.
При длительном действии ТТГ на тироциты (более 2 часов) его эффекты могут ослабевать. Это явление получило название десенситизации рецепторов. Его причинами могут быть снижение чувствительности рецепторов, снижение их числа в мембраносвязанной форме, уменьшение аффинности к гормону или снижение эффективности процессов, следующих после связывания гормона с рецептором. Молекулярные механизмы десенситизации на сегодня остаются полностью неизвестными.
Уже упоминалось, что строение а-субъединиц ТТГ и гонадотропина одинаково. Возможно, что именно это структурное сходство является одной из причин того, что при высоких концентрациях гонадотропин может конкурировать за связывание с рецепторами ТТГ и через активацию фосфатидилинозитопьного пути и увеличение активности аденилатциклазы стимулировать образование и секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой. Известны случаи тиреотоксикозов у больных с заболеваниями, сопровождающимися повышением уровня гонадотропина (например, при хорионэпителиоме).
Рецептор ТТГ способен связываться не только с тиротропином, но
и с аутоантителами, стимулирующими этот рецептор. Такое связывание
имеет место при аутоиммунном тиреоидите (болезни Грейвса).
Источником этих антител являются В-лимфоциты,
сенсибилизированные к тироцитам. Аутоантитела известны также как тиреоид-стимулирующие иммуноглобулины. Они связываются с рецептором ТТГ и действуют на тироциты железы подобно тому, как это наблюдается при действии ТТГ. При этом продолжительность вызываемых действием антител эффектов значительно больше, чем при действии ТТГ.
Обнаружено также, что рецептор ТТГ способен связываться с аутоантителами, которые могут блокировать взаимодействие этого рецептора с ТТГ. Это может приводить к развитию атрофического тиреоидита, гипотиреоидизма и микседемы. При детальном изучении точной локализации мест связывания рецептором ТТГ, стимулирующих или блокирующих аутоантител оказалось, что эти места локализованы в различных участках внеклеточной части рецептора (рис. 3.13). Весьма вероятно, что локализация места связывания аутоантител на внеклеточном участке рецептора может иметь значение в клинических особенностях нарушений функции щитовидной железы.
Регуляция функции щитовидной железы
| С |
| N Г ----- Т 52-56 |
| 42-45 40 Піт 34-37 |
| соон |
участш
Долотируомый ТТГ
Участок / N
/.... / І
|
|
13Q
/
Иммуногаммый участок
/
Участок
С1Я9Ы11ННЯ
Аутоаититап.
Mi ЕС едена
\