Как уже отмечалось, важнейшими путями метаболизма Т4, является его превращение в Т3 и рТ3, которые затем под действием дейодиназ превращаются в дийодтиронины, а затем в различные метаболиты Т2. (см. главу 2),
Т4, Т3 и рТ3 могут также образовывать конъюгаты с серной и глюкуроновой кислотами. Различные пути метаболизма и разрушения тиреоидных гормонов показаны на рис. 3.15. Основные пути метаболизма Т4 можно подразделить на 4 группы и охарактеризовать их следующим образом:
1) примерно 1/3 общего пула Т4 подвергается монодейодированию в
периферических тканях с образованием Т3, который обладает
наибольшей биологической активностью;
2) около 1/2 Т4 монодейодируется в периферических тканях с
образованием рТ3, который не обладает капоригенной активностью;
3) большая часть оставшейся 1/6 от общего количества тироксина
экскретируется с желчью и мочой в виде конъюгатов с серной и
глюкуроновой кислотами;
4) небольшая часть (менее 5%) превращается в тетрайодтироуксусную
кислоту путем окисления апаниновой боковой цепи (дезаминирование и
декарбоксилирование), а также путем разрыва диэфирной связи.
Модификация тиреоидных гормонов путем конъюгации с остатками серной кислоты имеет существенное значение в процессах элиминации активных гормонов. С помощью радиоиммунных методов измерения уровней сульфоконъюгатов тиреоидных гормонов показано, например, что уровень Т3 сульфата (T3S) в сыворотке крови здорового человека составляет около 5,7 нг/л (76 нмоль/л). Этот уровень возрастает при гипертиреоидизме и многих других состояниях и заболеваниях, когда снижена активность тканевой 5'-дейодиназы (например, у плода, новорожденного, при ряде системных заболеваниях).
Уровень T4S может составлять в сыворотке пуповинной крови новорожденного до 21 нг/л по сравнению с 1,6 нг/л в сыворотке крови взрослого. Считается, что по крайней мере 20% образующегося за день Т3 метабопизируется в реакциях сульфоконъюгации.
Регуляция функции щитовидной железы
Рис. 3.15. Пути метаболическихпревращенийтироксина. (Rohrle J, Brabant G, Hesch RD. Hormone Research, 1987).
Дейодиназы имеют особую биологическую значимость в последовательной деградации молекулы Т4 как через каскадный путь образования его производных Т3, рТ3, различных дииодтиронинов (Т2), монойодтиронинов (Т,) и тиронина (Т0), так, по-видимому, и в разрушении конъюгатов тиреоидных гормонов с остатками серной и глюкуроновой кислот, также как и в разрушении продуктов окислительного дезаминирования и декарбоксилирования тиреоидных гормонов.
5-дейодиназа 1-го типа (5'-ДІ)
Участвует в превращении Т4 в Т3 и рТ3 в 3,3'-Т2, Т3 в 3,5-Т2 и далее части дииодтиронинов в моноиодтиронины (TJ и последних в свободный от йода тиронин (Т0) (см. рис. 2.12, где эти превращения отмечены сплошными стрелками). Глюкуроновые и сульфоконъюгаты Т4 и Т3 также деиодируются при участии 5'-ДІ. Активность 5'-ДІ полностью блокирутся пропилтиоурацилом и ауротиоглюкозой.
5'-ДІ представляет собой мембраносвязанный полипептидный фермент, активность которого уменьшается вне липидного окружения (например, при делипидировании - удалении фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина с помощью детергентов). Активность 5'-ДІ зависит от температуры и рН среды. Наибольшая активность проявляется при рН 6,5-7,5. При сравнении рН оптимума для проявления активности 5'-ДІ и 5-ДІІІ при дейодировании различных йодтиронинов, было обнаружено, что в зависимости от величины рН изменяется конформация тех или иных активных центров этих ферментов. Возможно, что эти изменения рН являются определяющими в том, какое кольцо будет дейодировано. Так,
Регуляция функции щитовидной железы
например, активность 5-ДІІІ повышается при рН>8,0. Реакции деиодирования, осуществляемые 5'-Д1 зависимы от присутствия и ускоряются аминокислотой селеноцистеином. Селеноцистеин, по-видимому, участвует в формировании активного центра фермента.
Селеноцистеин Цистеин
Н н
I I
HaN —С —СООН Н2Н — С—СООН
I I
СН2 СН2
ISe) SH
pi = 5.5 pi =8.3
Рис. 3.16. Химические структуры и изоэлектрические точки сепеноцистеина и цистеина.
Недостаточное поступление селена в организм с водой и пищей приводит к нарушению превращения Т4 в Т3, а в условиях йодной недостаточности дополнительное поступление селена в организм, сопровождаемое повышением активности 5'-ДІ, ведет к ускорению метаболизма Т4 и ухудшению течения гипотиреоидизма, так как щитовидная железа в условиях йодного дефицита не может компенсировать ускоренный метаболизм этого гормона.
Наибольшее содержание 5'-ДІ обнаружено в печени, почках, и более низкое - в щитовидной железе, скелетных и сердечной мышцах и других тканях. 5'-ДІ определяет эффективность воздействия тиреоидных гормонов на клетку, так как от ее активности зависит какое количество Т4 превратится в его более активный метаболит - Т3. Проявление многих эффектов тиреоидных гормонов при гипертиреоидизме обусловлено отчасти повышением активности 5'-ДІ и обеспечиваемым этим более высоким уровнем Т3.
Дейодиназы локализуются в различных субклеточных фракциях, например, в печени - в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Не обнаружено активности 5'-ДІ в цитозоле, митохондриях, лизосомах или ядрах гепатоцитов. Фермент отсутствует в купферовских и эндотелиальных клетках.
В почках активность 5'-ДІ зарегистрирована в плазматических мембранах и эндоплазматическом ретикулуме эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Эти клетки, в частности, эффективно захватывают профильтровавшийся рТ3, который реабсорбируется, подвергается дейодированию и поэтому отсутствует в моче, в то же время 3,3-Т2, образовавшийся из рТ3, присутствует в моче.
Активность 5'-ДІ, как и 5'-ДИ, обнаружена в тяжелых фракциях синаптосомальных мембран и мембран нервных терминалей. Активность коррелирует с содержанием в этих фракциях Na/kC-
Регуляция функции щитовидной железы
АТФазы, Т4 и Т3. Активность 5-ДІІІ обнаруживается в легких фракциях мембран нервных окончаний и ликворе.
Многие соматические заболевания, такие как цирроз печени,
прогрессирующие злокачественные опухоли, почечная
недостаточность, инфаркт миокарда, лихорадочные состояния, ожоги,
травмы и др., сопровождаются подавлением активности 5'-Д1,
осуществляющей превращение Т4 в Т3 и рТ3 в 3,3'-Т2. Подобное
действие могут оказывать на активность 5'-Д1 некоторые лекарственные
средства. Например, активность фермента подавляется
пропилтиоурацилом, который оказывает положительный
терапевтический эффект при гипертиреоидизме. Результатом понижения активности 5'-Д1 является понижение уровня Т3 в крови и повышение уровня рТ3. Амиодарон и йоподат также нарушают внутриклеточное превращение Т4 в Т3.
Из фактов, свидетельствующих о зависимости уровней Т3 и рТ3 в крови и тканях от активности дейодиназ следует, что, основываясь только на данных о понижении сывороточных уровней Т3 и повышении рТ3, нелегко решить, являются ли эти изменения уровней гормонов отражением нарушения функции щитовидной железы или это результат нарушения метаболизма тиреоидных гормонов, обусловленный соматическими заболеваниями и (или) лекарственной терапией. Выздоровление или отмена лекарственных средств могут приводить к восстановлению уровней Т3 и рТ3 в крови и облегчению дифференциальной диагностики.