Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Фармакологически активыне органические молекулы чаще липофильны и остаются неионизированными при физиологических значениях рН. Эти ЛС обычно связаны с белками плазмы, плохо фильтруются в почечных клубочках и одновременно легко реабсорбируются в почечных канальцах.
Система метаболизма, или биотрансформации, направлена на повышение растворимости молекулы ЛС (повышение гидрофильности), что способствует выведению его из организма с мочой. Иными словами, липофильные ЛС превращаются в гидрофильные и, следовательно, более легко выводимые соединения.
Изменение фармакологической активности ЛС в результате метаболизма может проходить по следующим направлениям:
· Фармакологически активное вещество превращается в фармакологически неактивное (это характерно для большинства ЛС);
· Фармакологически активное вещество на первом этапе превращается в другое фармакологически активное вещество, т.е имеет активные метаболиты (терфенадин – фексофенадин);
· Фармакологически неактивыне вещества, превращающиеся в организме в фармакологически активыне вещества, называют пролекарствами (эналарпил- эналаприлат).
Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: 1 - метаболическую трансформацию и 2 – конъюгацию.
Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы. Факторы, влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры, значение для оптимизации фармакотерапии.
Выведение, или экскреция (от лат. excretium — отделение, выделение) — совокупность физиологических процессов, направленных на освобождение организма от конечных продуктов метаболизма, ЛС из организма осуществляется различными органами — почками, печенью, ЖКТ, легкими, потовыми, слезными и слюнными железами.
У кормящих матерей экскреиия осуществляется в том числе и молочными железами.
Экскреция ЛС почками. Почки являются основным органом экскреции ЛС и их метаболитов. В основе почечной экскреции лежат три физиологических механизма: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.
Выведение через почки
Является основным путем экскреции лекарств из организма. Включает 3 процесса: клубочковую фильтрацию, проксимальную канальцевую секрецию и дистальную канальцевую реабсорбцию.
Фильтрация. Фильтрации подвергаются практически все вещества с молекулярной массой менее 20 000 и не связанные с белками плазмы или форменными элементами крови. Скорость фильтрации определяется градиентом давления в клубочках и капсуле почечного канальца, а также количеством функционирующих клубочков. Маркером фильтрационной способности почек является клиренс креатинина, который можно определить лабораторным путем или рассчитать по специальным формулам, например Кокрофта и Голта.
Секреция. Молекулы лекарств, являющихся слабыми кислотами (например, антибиотик бензилпенициллин), или основаниями (например, мочегонное средство триамтерен) выводятся активно в ионизированном состоянии с участием специальных транспортных систем эпителия проксимальных канальцев. Связывание с белками не влияет существенно на процесс секреции. Более важным является конкурентное взаимодействие, возникающее между одновременно выводимыми с помощью такого механизма, веществами, так как специфичность упомянутых транспортных систем низкая. Такой механизм лежит в основе, как полагают, замедления экскреции бензилпенициллина при его комбинированном назначении с пробеницидом.
Реабсорбция. По мере продвижения выводимого вещества по канальцу его концентрация возрастает и может превысить таковую в интерстициальном пространстве и вещество может по градиенту концентраций диффундировать обратно из канальцевой мочи в кровь. Так как диффузия зависит от степени ионизации, то реабсорбцией можно управлять, изменяя pH мочи. Подкисление мочи (например, с помощью хлористого аммония) способствует выведению слабых оснований, подщелачивание (например, с помощью натрия гидрокарбоната) усиливает экскрецию слабых кислот. Это происходит благодаря повышению содержания ионизированных молекул выводимых веществ
Выведение через печень с желчью
Таким путем выводятся главным образом конъюгаты лекарственных веществ с глюкуроновой кислотой (например, глюкурониды опиоидного анальгетика морфина, антибиотика хлорамфеникола, эстрогенов комбинированных оральных контрацептивов). При этом следует учитывать, что, попав в просвет 12-перстной кишки, глюкурониды могут подвергаться гидролизу с высвобождением активных веществ, которые могут всасываться обратно в кровоток, что задерживает их выведение и приводит к циркуляции лекарства в организме.
Выведение лекарств через легкие
Принципиальное значение имеет лишь для выведения из организма летучих жидкостей и газов, применяемых в анестезиологии.
Другие пути выведения
Отдельные лекарственные средства могут выделяться с секретами экзокринных желез, например, слюнных желез (йодиды), потовых (бромиды), слезными железами (рифампицин), а также экскретироваться во время лактации, молочными железами.
Экскреция такими путями не оказывает существенного влияния на скорость выведения лекарств из организма. Однако, возможность такого выведения лекарственных веществ следует учитывать, например, для предотвращения их нежелательного действия. Так, во время грудного вскармливания, женщинам не следует назначать контрацептивные средства, андрогенные гормоны, снотворные и анксиолитические средства, опиоидные анальгетики, многие противовоспалительные средства, в том числе, аспирин, ряд антибиотиков, противовирусных средств, принимать алкоголь. Выделяясь с молоком, они могут попадать в организм ребенка и приводить к развитию нежелательных эффектов.
Фармакологические эффекты лекарственных средств. Понятие аффинитета. Агонисты, антагонисты, частичные агонисты рецепторов, антагонисты с собственной активностью. Препараты, оказывающие неспецифическое, специфическое, селективное действие. Примеры.
Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами.
Аффинитет (сродство) – способность вещества связываться с рецептором.
Агонисты (миметики) — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.
Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максималь-но возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью). Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).
Антагонисты - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонис-тами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ. Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.
Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты- антагонисты (частичные агонисты). В тех случаях, когда превалирует блокирующий эффект, применяют термин «антогонист с собственной активностью».
Препараты, оказывающие неспецифическое действие, вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. К ним относятся витамины, глюкоза, аминокислоты, микроэлементы, растительные адаптогены. Эти препараты имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием четких границ, определяющих их основной фармакологический эффект.
Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определенных систем, его действие рассматривается как специфическое. К этой группе относятся агонисты и антагонисты а- и б- адренорецепторов, м- и н- холинорецепторов и тд. Влияние данных препаратов на рецепторы проявляется независимо от тканевого расположения последних. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих ЛС, фармакологическое действие будет разнообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желез, атропин оказывает противоположное действие.
Селективность действия проявляется в том случае, если ЛС изменяет активность одного из компонентов системы. Например, пропранолол блокирует все б- адренорецепторы, атенолол – селективный б1- адреноблокатор и не влияет в небольших дозах на б2 – адренорецепторы бронхов, сальбутамол – специфический агонист б2- адренорецепторов, влияет на б2- адренорецепторы бронхов и лишь незначительно на б1- адренорецепторы сердца. Избирательность препарата обусловлена способностью накапливаться в эффекторной ткани и/или сродством к молекуле- мишени.
Минимальная терапевтическая концентрация, терапевтический диапазон, терапевтическая широта, средняя терапевтическая концентрация, терапевтический индекс лекарственного средства: определения, значение для оптимизации фармакотерапии.
1) Минимальная терапевтическая концентрация - величина концентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального
2) Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) — интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочного действия.
3) Терапевтическая широта - Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона — средняя терапевтическая концентрация(4).
5)Терапевтический индекс лекарственного средства - показатель, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической (LD5O/ED50). Чем он выше, тем безопаснее ЛС.
После однократного приёма концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, затем снижается. Когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона, развивается выраженный терапевтический эффект, сохраняющийся до уменьшения её ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в пределах терапевтического диапазона, тем фармакологический эффект продолжительнее. Простейший способ продления эффекта ЛС — увеличение дозы, однако возможности этого способа ограничены, так как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развиться побочные эффекты.
Выраженность первичного эффекта ЛС определяется также состоянием чувствительных к нему рецепторов. Иногда индивидуальные различия в чувствительности рецепторов к ЛС (например, (β-адреноблокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора доз.