Вооружение практического врача доступными и достаточно информативными критериями оценки эффективности и безопасности использования препаратов с указанием их временных и качественных характеристик одна из важных задач клинической фармакологии. К сожалению, далеко не для всех препаратов такие критерии разработаны, что связано с целым рядом объективных причин.
Лабораторные: определение концентрации препарата в крови.
Параклинические (инструментальные) –
Клинические: учет динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат, исчезновение общих и местных симптомов. Ежедневная оценка лечения самим больным.
Оценка названных критериев при длительном применении препаратов должна осуществляться до, в начале и во время лечения. При изменении режима дозирования и при использовании препаратов с малой широтой терапевтического действия проведение такого контроля крайне необходимо.
Наркотические анальгетики – средства растительного и синтетического происхождения, оказывающие избирательное обезболивающее действие и вызывающие состояние эйфории, повторное применение которых может вызвать лекарственную зависимость. В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиаты разделяют на агонисты, частичные агонисты и агонисты-антагонисты, средства со смешанным механизмом действия.
Алкалоиды опия (морфин, кодеин) хорошо всасываются из места введения. Слабо связываются с белками плазмы крови. Морфин – 35%, кодеин – 7%. Быстро распределяются из системного кровотока и поступают в ткани, имеющие хорошее кровоснабжение (легкие, печень, почки, скелетная мускулатура). Проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком. Длительность обезболивающего эффекта различна: морфин 4-5 ч, фентанил 0,5 ч, кодеин 3-4 ч, бупренорфин 6-8 ч).
Фармакодинамика. Механизм действия связан со способностью взаимодействовать с опиатными рецепторами (мю, дельта, каппа, сигма, эпсилон). Выделены эндогенные соединения – петиды с опиатоподобными свойствами – эндорфины. Эндорфины и препараты из группы наркотических анальгетиков способны оказывать антиноцицептивное действие – повышать порог восприятия боли, за счет влияния на рецепторы. Действие этих соединений на нейроны головного и продолговатого мозга выражается в тормозящем нисходящем влиянии на пути передачи болевых сигналов в спинном мозге.
Влияние наркотических анальгетиков на эмоциональную сферу связано с их действием на опиатные рецепторы в лимбических структурах головного мозга.
Противоболевое действие. Понижается восприятие болевых воздействий, изменяется эмоциональная реакция на боль. Болевые ощущения могут не устраняться полностью, но больные оценивают их как мало актуальные.
Эйфория характеризуется чувством эмоциональной удовлетворенности, устранением страха, тревоги.
Седативное действие проявляется сонливостью, снижением двигательной активности, ослаблением концентрации внимания, безразличием. Выполнение мыслительных задач затрудняется. При увеличении дозы наступает глубокий сон.
Угнетение дыхания вязано как с прямым тормозным влиянием на дыхательный центр, так и со снижением чувствительности его нейронов к повышению концентрации углекислого газа в крови. Высокое содержание CO2 поддерживает компенсаторное обеспечение функции дыхания. Оксигенотерапия может вызвать апноэ. У пациентов с патологией органов дыхания может развиваться тяжелая дыхательная недостаточность.
Влияние на кашлевой центр – угнетают кашлевой рефлекс. Возможно накопление бронхиального секрета и развитие бронхиальной обструкции.
Влияние на рвотный рефлекс – воздействие на хеморецепторную триггерную зону дна 4 желудочка головного мозга. Возможно появление тошноты, рвоты.
Влияние на глаз (миоз) – сужение. Связан с влиянием на ядра 3 пары черепно-мозговых нервов. При интоксикации зрачки не реагируют на свет.
Влияние на ядра блуждающего нерва – стимулирующее. Брадикардия.
Влияние на мотонейроны спинного мозга. Повышается рефлекторная возбудимость моторных нервов, повышение тонуса скелетной мускулатуры, ригидность дыхательных мышц.
Влияние на тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Повышает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ, спазм сфинктеров, замедление перистальтики, замедление продвижения содержимого кишечника, повышение реабсорбции воды, нарастание плотности каловых масс, запор. Спазм сфинктера Одди – повышение давления в желчном пузыре, нарушение оттока желчи и панкреатического секрета, повышение активности амилазы и липазы в плазме крови.
Аналогично повышается тонус мочевыводящих путей. Острая задержка мочи у больных с гиперплазией предстательной железы. Снижение диуреза.
Увеличение продолжительности родов.
Умеренная брадикардия. Из-за увеличения высвобождения гистамина может происходить расширение сосудов. Снижение АД.
Расширение сосудов кожи – покраснение. Возможно появление зуда (гистамин), потливости.
Быстро формируется толерантность к анальгетическому, ээйфоризирующему, противокашлевому действию, угнетающему влиянию на дыхание.
Применяют при ИМ, переломах костей, ожогах.
Для премедикации и потенцирования эффекта средств наркоза.
Эпидуральная анестезия (морфин, фентанил).
Уменьшение болей в послеоперационном периоде.
Обезболивание родов (тримеперидин).
Острая левожелудочковая недостаточность (отек легких) – снижение возбуждения и подавление патологической одышки (гипервентиляции).
Паллиативная помощь у неоперабельных больных со злокачественными опухолями.
Не назначается при печеночной и почечной коликах, при операциях на желчевыводящих путях
Нежелательные лекарственные реакции.
Угнетение дыхания (чувствительность повышена у больных гипотиреозом и бользнью Аддисона).
Дыхательная недостаточность у пациентов с эмфиземой легких, деформациями грудной клетки, бронхиальной астмой.
При обезболивании родов – угнетение дыхания новорожденного.
Запор. Тошнота, рвота.
Повышение внутричерепного давления, выраженная головная боль.
Развитие толерантности.
Лекарственная зависимость. На первых этапах это психическая зависимость (эйфория и седативный эффект). Постепенно развивается физическая зависимость – возникновение синдрома отмены (абстинентный синдром). В первые 6-10 часов нарастают тревога, беспокойство, агрессия, затем появляются зевота, потоотделение, слезотечение, насморк (первые 24 часа). Затем расширяются зрачки, появляется гусиная кожа, возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, диарея, рвота. Повышается АД и температура тела, достигая максимума на 3-4 сутки. Наблюдаются крайне тяжелые субъективные ощущения, которые достигают пика через 2-3 сут после отмены препарата и ослабевают к 5-10 суткам.
Отравление – угнетение функции цнс. Угнетение дыхания – выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна-Стокса). Дыхание становится поверхностным, развиваются гипоксияя, гипоксемия и ацидоз. Увеличение концентрции глекислоты в крови приводит к расширению сосудов мозга, что способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях развивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу присоединяется метаболический, нарушается электролитный баланс. Возможно развитие отека легких. Задержка мочеиспускания, дефекации. При высвобождении гистамина – гиперемия лица, кожный зуд. Выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. Сопор, кома. Могут развиваться принаки энцефалопатии с гипергинезами и судорогами.
Налоксон- антагонист.
Взаимодействие с другими ЛС.
Нейролептики. Фентанил+дроперидол для премедикации.
Бензодиазепиновые транквилизаторы усиливают обезболивающий эффект (атаралгезия). Диазепам+фентанил.
Трициклические антидепрессанты потенцируют противоболевой эффект. Тримеперидин+амитриптилин.
Ингибиторы МАО. Наркотичексие анальгетикаи повышают токсичность антидепрессантов.
Ненаркотические анальгетики обладают противоболевым действием, которое сочетается с жаропонижающим эффектом. Не обладают характерным влиянием на цнс. Парацетамол, метамизол натрия (анальгин), кеторолак, кетопрофен, лорноксикам.
Фармакокинетика. Все эти средства – слабые органические кислоты, хорошо всасываются в жкт, в значительной мере связываются с белками плазмы крови. Активно биотрансформируются в печени, в т.ч. с образованием глюкуронидов. Выводятся почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При кслой реакции мочи некоторые могут накапливаться в организме.
Фармакодинамика. Противоболевое действие обусловлено подавлением активности ЦОГ и снижением продукции простагландинов Е2 и Е2а, повышающих чувствительность ноцирецепторов как при воспалении, так и при повреждении тканей.
Использовать при болях малой и средней интенсивности. Не оказывают угнетающего действия на дыхательный центр, не вызывают эйфории, лекарственной зависимости, спазма гладкой мускулатуры внутренних органов.
Жаропонижающее действие обусловлено снижением продукции простагландинов в гипоталамических центрах терморегуляции. Происходит уменьшение теплопродукции и увеличение теплоотдачи.
Нежелательные лекарственные реакции.
Аллергические реакции.
Тошнота, боли в эпигастрии.
Эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки желудка и 12пк, желудочно-кишечное кровотечение. Скрытая потеря крови – железодефицитная анемия.
Гепатотоксическое, нефротоксическое действие.
Апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкомения и агранулоцитоз.
Взаимодействие с другими ЛС.
Из-за высокого связывания с белками плазмы крови способны увеличивать свободную фракцию непрямых антикоагулянтов, гипогликемических средств. Это ведет к повышению эффективности последних с развитием геморрагических осложнений и гипогликемии.
Ослабляют действие антигипертензивных средств, диуретиков.
Парацетамол активно связывается с белками плазмы крови, подвергается метаолизму в печени (конъюгация с глюкуроновой кислотой, таурином, цистеином). Выводится с мочой.
Не влияет на агрегацию тромбоцитов, не обладает ульцерогенным действием.
Возможны аллергические реакции, тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз. Редко развиваются анемия, тромбоцитопения. Возможно нефротоксическое действие. Гепатотоксическое действие при передозировке. При интоксикации: промывание желудка, введение активированного угля, внутривенное введение ацетилцистеина с переходом на прием внутрь (72 ч). Гемодиализ неэффективен, форсированный диурез опасен. Нельзя применять фенобарбитал, антигистаминные препараты, глюкокортикоиды.
Метамизол натрия (анальгин) обладает выраженным анальгетическим действием, обусловлено изменением проведения болевых импульсов по проводящим путям спинного мозга. Обладает жаропонижающим действием.
НЛР. Аллергические реакции, при внутривенном введении – анафилактический шок, длительный прием – лейкопения, агранулоцитоз.
Лорноксикам – группа оксикамов. Обладает выраженным противоболевым и противовоспалительным действием.
Биодоступность – 90-10%. Высокая степень связывания с белками – 99%. Метаболизм с формированием неактивных метаболитов. Выводится печению и частично почками.
Блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Противоболевое действие обусловлено нарушением генерации болевых импульсов, так и ослаблением восприятия боли. При парентеральном введении может увеличить концентрацию эндогенных опиоидов, активируя антиноцицептивную систему.
НЛР. Аллергические реакции, эрозивно-звенные поражения жкт, кровотечения, головная боль, шум в ушах, сонливость, повышение АД, тромбоцитопения, лейкопения, кровоточивость.
Бактериальные инфекции кожи. Передача кожных инфекций осуществляется посредством контактного механизма. Заболевания быстро распространяются в местах скопления людей и в условиях антисанитарии. Возбудителями кожных инфекций могут быть многие микроорганизмы. Наиболее распространены Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. Бактерии возбудители инфекций кожи и мягких тканей:
- S. aureus: импетиго, фурункулёз, невскрывающийся фурункул, токсический эпидермальный некролиз, острая паронихия
- S. pyogenes: целлюлит, рожа, импетиго
- С. diphtheriae: дифтерия (кожная форма)
- М. tuberculosis: волчанка обыкновенная
- М. marinum: хронические язвенные поражения кожи
- М. ulcerans: деструктивные язвы (язва Бурули)
- С. minutissimum: эритразма
- Pseudomonas aeruginosa: колонизация ожогов
- Erysipelothrix rhusiopathiae: эризипелоид
При целлюлите, вызванном S. pyogenes, S. aureus, Pasteurella multocida, реже вибрионами, обитающими в морской воде, и грамотрицательными бациллами, происходит поражение всех слоев кожи. Микроорганизмы проникают в организм человека через повреждённые участки кожи, раны и места укусов насекомых. Эмпирическое лечение флуклоксациллином необходимо начинать до получения результатов бактериологического исследования. В тяжёлых случаях применяют внутривенные антибактериальные препараты (бензилпенициллин и флуклоксациллин).
Некротизирующий фасцит — быстро прогрессирующая инфекция, поражающая также кожу и подкожную клетчатку. Заболевание развивается в результате микст-инфекции, вызванной аэробными и анаэробными микроорганизмами, а также вследствие моноинфекции S. pyogenes. Болезнь быстро прогрессирует и может привести к смерти пациента за очень короткое время. Большую роль в лечении играет успешное иссечение инфицированных некротических тканей, проводимое на фоне лечения бензилпенициллином, цефалоспоринами третьего поколения и метронидазолом.
Эритразма — поверхностная инфекция, возникающая на сгибательных поверхностях конечностей и вызываемая Corynebacterium minutissimum. Очаги поражения флюоресцируют в ультрафиолетовом свете. Возбудитель может быть выделен при посеве. Для лечения применяют эритромицин или тетрациклин.
Рожа — стрептококковая инфекция, поражающая органические участки кожи на лице или голенях. При обследовании отмечают обычно повышение количества лейкоцитов в периферической крови. Для лечения назначают приём внутрь амоксициллина и флуклоксациллина; в тяжёлых случаях может потребоваться внутривенное введение антибиотиков.
Эризипелоид — зоонозная инфекция, вызываемая Erysipelothrix rhusiopathiae. Местный очаг (обычно пальцы рук) характеризуется развитием эритемы красно-фиолетового цвета. В группу риска входят мясники (поражаются пальцы рук при работе с инфицированным мясом, чаше свиньи) и рыбаки. В большинстве случаев заболевание разрешается самостоятельно, но применение внутрь пенициллина или тетрациклина позволяет ускорить процесс выздоровления, назначение антибиотиков обязательно при развитии вторичной бактериемии. Ожоги могут стать причиной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, S. pyogenes и иногда бактериями кишечной группы. Возможно заражение антибиоти-коустойчивыми формами микроорганизмов. Бактериальное поражение может привести к отторжению пересаженной кожи и вторичной бактериемии.
Паронихия. Паронихия, или воспаление околоногтевой ткани, — распространённое заболевание, возникающее вследствие бактериальной инвазии (например, S. aureus) в местах повреждения кутикулы. При этом возникают боль, отёчность с последующим формированием небольшого абсцесса. Абсцесс дренируют и назначают антибактериальную терапию (флуклоксациллин и др.).
Кожные проявления системных инфекций На коже могут отражаться проявления системных инфекций. Ярким примером может служить петехиальная сыпь при менингококковой септицемии — несомненный признак тяжёлого сепсиса. У пациентов с синегнойной септицемией на коже возникают гангренозные очаги (гангренозная эктима). Менее выражены кожные изменения при эндокардите (кровоизлияния у оснований ногтей). При стафилококковой септицемии возникают участки инфаркта кожи, а при некоторых вирусных заболеваниях высыпания на коже становятся частью характерной клинической картины (ветрянка и корь).
Для вируса простого герпеса кожные покровы — первичный очаг инфекции. Некоторые штаммы Staphylococcus aureus и бета-гемолитических стрептококков вызывают системные заболевания, обусловленные действием токсинов и сопровождающиеся различными кожными изменениями: при синдроме токсического шока — генерализованная и сыпь на ладонях, при скарлатине — сыпь с бледностью носогубного треугольника, а при синдроме ошпаренной кожи у новорождённых — сильное шелушение.