Н аряд у с тем, что при помо щ и мо лекулярно-генетически х методов происходи т интенсивно е изучени е этиологи и и патогенеза эндок ринопатий, он и начина ю т внедрятьс я в клиническу ю практик у дл я диагностик и ряд а заболева ний. П одавля ющ е е боль ш инств о эндок ринопати й относитс я к заболева ния м с наследс тве нно й предрасполо ж енность ю. Ра звити е эти х заболева ни й определяетс я взаимо действи ем определенн ы х наследс тве нны х и средовы х ф акторов. Д иагностик а этих заболева ни й базируется искл ю чительн о н а данн ы х клиничес ких, гор мон альн ы х и инструментальны х м етодов.
Д л я диагностик и заболева ний, котор ы е связан ы с хро мо со мным и и ге номным и м утация м и (с индром ы Д ауна, Ш ере ш евского-Тернера, К лайн ф елтера) достаточн о информативе н тако й просто й метод, ка к кариотипирование. В качеств е скрининговог о теста, кром е того, может использоватьс я исследовани е полового хро м атина.
Значительно е числ о заболева ни й связан о с ге нным и м утация ми, котор ы е подразделя ю тс я н а аутосо мно -до мин антн ы е (с индром ы множ ественн ы х эндокринн ы х неопла зий), аутосо мно -рецессив ны е (де фици т Р450с21), сцепленн ы е с половым и хро мо со м а м и (адрено - лейкодистро фи я, синдро м К алл м анна), и дл я и х диагностики, ка к правило, в качестве дополнительн ы х м етодов мож ет использоватьс я прямо й ге не тически й анализ, т.е. поис к типич но й м утации. В табл. 1.5 приведен ы основн ы е данн ы е о наиболе е известны х наследс тве нны х синдро м а х в эндокринологии.
ГОРМОНОТЕРАПИЯ
В нас тоя щ е е вре м я не сущ ествует тако й област и м едицин ы, в которо й б ы н е использовалас ь гор моно терапия. П рименя ю т истинны е гормо ны, их аналоги, ве щ еств а с гор монопо добн ы м действие м и ве щ ества, явля ющ иес я антагониста м и гор моно в. С у щ ествуе т ка к миним у м чет ы ре вариант а гор моно терапии:
1.. Заместительная терапия препаратам и гор моно в пр и недоста точ нос т и эндокринно й ж елезы (т ироксино м пр и гипотиреозе, тес тостеро но м пр и гипого нади з м е). Он а, ка к правило, являетс я жиз ненн о необходимо й (г ипотиреоз, гипокортициз м, сахарн ы й диабет 1 типа). О сновно й целью за м естительно й терапи и являетс я на з начени е
| Синдром | Клинические проявления |
| Хромосомные | |
| Синдром Клайнфелтера Синдром Шеришевского- Тернера (46X 0) | Гипергонадотропный гипогонадизм Гипергонадотропный гипогонадизм, аме норея, аплазия гениталий, низкорослость |
| Дефект генов | |
| Дефицит антимюллерово- го фактора (АМФ) | Мужской псевдогермафродитизм |
| Дефект синтеза | |
| Врожденная дисфунк ция коры надпочечников (ВДКН): дефицит P450c2t | Гиперандрогения с дисгенезом наружных гениталий у девочек, сольтеряющий синд ром, гирсутизм |
| Нарушение периферического | |
| Дефицит 1 lp-гидроксисте- ройд-дегидрогеназы (11P-HSD) | Синдром кажущегося избытка минерало- кортикоидов |
| Нарушение рецепции гормонов и пострецепторных | |
| Инсулинорезистентность, лепречаунизм, синдром Рабсона-Мендельхала | Гиперинсулинемия, нарушение фертиль- ности и психического развития |
| Дефект ядерных | |
| Резистентность к тиреоид- ным гормонам | Гипо- или эутиреоидное состояние при высоком уровне тироксина в крови, в ряде случаев симптомы тиреотоксикоза |
| Дефект внутриклеточных | |
| Синдром Олбрайта | Псевдогипопаратиреоз |
| Множественные | |
| Синдром МЭН-1 (синдром Вермера) Синдром МЭН-2 (синдром Сиппла) | Гиперпаратиреоз, островково-клеточные опухоли, аденомы гипофиза Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз |
синдромы в эндокринологии
| |рЧЬетота | Наследование | Генетический дефект |
| аберрации | ||
| 1: 5000 1 на 5000 девочек | Спонтанное наруше ние мейоза родитель ских гамет Тож е | Полисомия по Х-хромосоме (46ХПУ) Моносомия X |
| пептидных гормонов | ||
| Редко | Аутосомно- рецессивное | Точечная мутация гена АМФ на хромосоме 19 |
| гормонов | ||
| 1: 10 000 | Аутосомно- рецессивное | Мутация, делеция или конверсия гена и псевдогена на хромосоме 6 |
| метаболизма гормонов | ||
| Редко | Аутосомно- рецессивное | Ген фермента расположен на хро мосоме 1 |
| механизмов передачи гормонального сигнала | ||
| Редко | Аутосомно- рецессивное | Точечные мутации гена на хро мосоме 19, дефекты а- и р-цепей рецептора инсулина |
| рецепторов гормонов | ||
| Редко | Аутосомно- доминантное | Точечные мутации, сплайсмутации и делеции гена рецептора к тирео- идным гормонам на хромосоме 5 |
| мессенджеров | ||
| Редко | Аутосомно- доминантное | Активируемая миссенс-мутация гена Gsa-субъединицы на хромо соме 20 |
| эндокринопатий | ||
| 1:50 000 1:25 000 | Аутосомно- доминантное То же | Инактивация гена, подавляющего рост опухолей, локализованного на хромосоме 11 (регион llql3) Точечные мутации Ret-протоонкогена на хромосоме 10 (регион 10р11.2) |
2 8 Название главы
гор мон а в фи зиологической, индивидуальн о адаптированно й дозе и м акси м альна я имитаци я фи зиологическо й продукци и за м е щ ае мо г о гор мон а с учето м его циркадианног о ритм а и ряд а други х ф акторов. П р и неадеква т н о ни зко й дозе сохраняетс я си мп то м атик а заболева ния, передозировк а ведет к те м ж е последствиям, чт о и эндогенна я гиперпродукци я гормон а.
2.. Фармакодинамическая терапия, пр и которо й использу ю т э фф ек т гор моно в н а отдельн ы е систе м ы (те рапи я гл ю кокортикоидам и пр и неко тор ы х аутои мм унн ы х заболева ниях; паратгормо н дл я лечени я остеопороза).
3. Супрессивная терапия, пр и которо й оди н гормо н на з нача ю т с цель ю подавлени я продукци и другого. К а к правило, гор мон ы пери ф ерически х ж елез на з нача ю т с цель ю супресси и продукци и троп ны х гор моно в (те рапи я препаратам и тиреоид ны х гор моно в пр и неко тор ы х ф орма х зоба, эстроген ы с цель ю контрацепци и и прочее).
4. Стимулирующая терапия, котору ю, ка к правило, осу щ ествля ю т дл я активаци и деятельност и периферически х эндокринн ы х ж елез, дл я чего использу ю т препарат ы троп ны х гор моно в (г онадотропин ы дл я сти м уляци и овуляции, ТТ Г дл я сти м уляци и захвата щ итовидно й ж елезо й йода).
Глава 2
ГИП0ТАЛАМ0-ГИП0ФИЗАРНЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
2.1. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ
Гипофиз — ж елеза внутренне й секреции, располо ж енна я вгипо фи - зар но й ямк е турецког о седла клиновидно й кост и (рис. 2.1). М асс а гипо фи з а составляе т 0,5—0,7 г, размер ы 1,3 X 0,6 X 1,0 см, но он и могут м енятьс я в зависи мо ст и от возраста и пола (у ж ен щ и н он боль ш е, чем у м у ж чин). В гипо фи з е различа ю т дв е доли: передн ю ю (адено- гипо фи з) и зад н ю ю (нейро гипо фи з). А деногипо фи з состои т из трех
 |
Рис. 2 .1. Гипофиз (вид сверху)
типо в клеток: ацидо фи льн ы х, базо фи льн ы х, составля ющ и х групп у хро мофи лов, и хро мофобо в. Аци до фи льн ы е (э озино фи льн ы е) клетк и в ы рабат ы ва ю т гор мо н роста (ГР; со м атотро фы) и пролакти н (лактот- ро фы), базо фи льн ы е клетк и — тиреотроп ны й гормо н (ТТГ; тиреотро - фы), адренокортикотропн ы й гор мо н (АКТГ, кортикотро фы), а так ж е го надо тропи н ы (г онадотро фы): ф олликулостимулиру ющ и й (Ф СГ) и л ю теи ни зиру ющ и й (ЛГ) гор моны. Х ромо ф обн ы е клетк и рассматри ваю т ка к источник, и з которог о ди фф еренциру ю тс я хро мофи л ы.
В нейро гипо фи з е оканчива ю тс я волокн а гипотала мо -гипо фи - зарно г о тракта, иду щ и е от супраоптическог о и паравентрикулярны х ядер гипотала м уса. Ак сон ы нейросекре тор ны х клето к зака нчива ю тс я аксовазальн ым и синапса ми, п о котор ы м поступа ю т секретируе мы е в ядра х гипотала м ус а вазопресси н (а н тидиуретически й гормон) и ок- ситоцин.
А деногипо фи з являетс я кл ю чев ы м регуляторо м эндокринно й сис те мы. С екретируе мы е им гор мон ы (ЛГ, Ф СГ, ТТГ, АК Т Г) регулиру ю т ф ункци ю периферически х эндокринн ы х ж елез: щ итовидной, коры надпочечников, гонад. Д руги е гор мон ы (ГР, пролактин) оказ ы ва ю т прямо е действи е на орган ы и тка ни - миш ени.
Гипоталамус располо ж е н на основани и мо зга и ограниче н спе реди перекресто м зритель ны х нервов, сзади м а ми ллярн ым и тела ми, по бока м - зритель ным и нервами. Сверху в гипотала мич еску ю област ь внедряется III ж елудочек мозга. М асс а гипотала м ус а взросло го человек а составляе т окол о 4 г. П роводя щ и е пут и тес н о связ ы ва ю т гипотала м у с с соседни м и структура м и головно г о мозга. В заи мо связ ь гипо фи з а и гипотала м ус а осу щ ествляетс я через портальну ю систе му. Портальная система гипофиза вклю чае т первичну ю капилляр ну ю сеть, котора я контактируе т стер мин аля м и аксоно в аркуатно - го, вентро м едиальног о и паравентрикулярног о яде р гипотала м уса. К апилляр ы первичног о сплетени я собира ю тс я в портальны е вен ы, иду щ и е вдоль гипо фи зар но й ножк и в передн ю ю дол ю гипо фи за, где он и распада ю тс я н а вторичну ю капиллярну ю сеть. С инусоид ы вто рично й капиллярно й сети собира ю тс я в в ын ося щ и е вен ы, п о котор ы м кровь, обога щ енна я гор мон а м и передней дол и гипо фи за, поступае т в систе мны й кровоток. И звест ны е в нас тоя щ е е вре м я гор мон ы гипо тала м ус а подразделя ю т н а гор моны, усилива ющ и е (рилизинг-гормо - ны, либерин ы) и тор мо зя щ и е (статины) в ы делени е соответству ющ и х троп ны х гормоно в, пр и это м их рол ь не сводитс я к схеме оди н Либе ри и (статин) — оди н гормо н гипо фи за. Так, тиролибери н мож ет сти -
секреци ю ГР и АК ТГ.
Пролактин — белков ы й гор мон, основно й фи зиологическо й функ цие й которог о являетс я обеспечени е лактации. С ти м улиру ющ е е вли яни е н а секреци ю пролактин а оказ ы вае т процес с кормлени я грудью. О сновн ы м ингибиторо м секреци и пролактин а являетс я до ф а мин, синтезиру ющ ийс я в гипотала м усе.
Гормон роста (ГР, со м атотропин) — полипептидны й гор мо н эфф ек т ы которог о н а орган ы и тка н и реализу ю тс я инсулиноподобны м ростов ы м ф акторо м - 1 (И Р Ф - 1), синтезиру ющ имис я в печен и под влияние м ГР. О сновн ы м э фф екто м Г Р у дете й и подростко в являетс я сти м уляци я продольног о рост а косте й (преиму щ ественн о длинн ы х трубчаты х и в м ень ш е й степен и губчатых). К ром е того, ГР стимулиру ет синте з белк а и задер ж к у азота, оказ ы вае т липолитическо е и анти - на трийуретическо е действие. В ведение фи зиологически х до з Г Р дает кратковременн ы й инсулиноподобны й (с нижени е глике мии), а затем контринсулярн ы й э фф ект. С инте з и секреци я Г Р контролиру ю тс я дву м я гипотала мич ески м и нейропеп тида м и — рилизинг-гормоно м ГР (с оматолиберин, ГР-РГ) и со м атостатино м. В тече ни е дн я уровен ь Г Р в плазм е сохраняетс я ни зки м; пи к содер ж ани я Г Р отмечаетс я посл е прием а пи щ и, и его уровен ь прогрессивн о увеличиваетс я в о вре м я сна. У расту щ и х дете й интегральна я суточна я продукци я Г Р су щ ественн о в ыш е, чем у взросл ы х.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) в яичника х сти м улируе т овуляци ю и синте з андрогено в клеткам и теки, а в яичка х являетс я регуляторо м продукци и тестостеро н а клеткам и Л ейдига.
Фолликулостимулирующий гормоны (Ф СГ) в яичника х стимулиру ет рос т клето к грануле зы и секреци ю эстрогенов; в яичка х — вместе с тестостеро но м сти м улируе т сперм атогене з (см. п. 5.1. и 6.1).
Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) являетс я сти м уляторо м продукци и кортизол а и андрогено в в коре надпочеч нико в (см. п. 4.1).
О сновно й ф ункцие й тиреотропного гормона (ТТ Г) являетс я сти м уляци я синтез а и секреци и гор моно в щ итовидно й ж елезы, а так ж е тро фи ческо е воздействи е на тиреоцит ы (см. п. 3.1).
С а мо стоятельно й и во мно го м автоно мно й систе мо й являетс я ней- рогипофиз, состоя щ ий, ка к указ ы валось, и з аксоно в супраоптическо - го и паравентрикулярног о яде р гипотала м уса.
Вазопрессин (а ргинин-вазопрессин, антидиуретически й гормон, АДГ) являетс я белком, состоя щ и м из 9 а миноки слот. Рецеп тор ы АД Г находя тс я вдистальн ы х извиты х канальца х нефрона; и х активаци я приводи т к усилени ю реабсорбци и воды. В фи зиологически х усло виях секреци я АД Г регулируется осмореиепторам и гипотала м уса: гиперос мо лярност ь плазм ы приводи т к сти м уляци и секреци и АДГ. Д ругим и непрямым и сти м улятора м и секреци и АД Г явля ю тс я гипо - волс ми я и артериальна я гипоте н зия.
Окситоцин та к же, ка к и вазопрессин, состои т из 9 а миноки слот, но отличаетс я о т него дву м я а миноки слотн ым и остатками. О кситоцин, воздействуя на мускулатуру м атки, увеличивае т силу ее сокра щ ений, обеспечива я таки м образо м родовую деятельност ь и послеродово е сокра щ ени е м атки. С ти м улиру я сокра щ ени е мио эпителиальн ы х кле то к альвео л мо лочн ы х ж елез, окситоци н способствует поступлени ю мо лок а в м лечн ы е протоки. Ф изиологическим и сти м улятора м и сек реци и окситоцин а явля ю тс я растя ж ени е половы х путей ж ен щ ин ы и кормлени е грудью.