АДРЕНОМИМЕТИКИ
- препараты, которые стимулируют адренорецепторы.
Прямые адреномиметики – непосредственно взаимодействуют с a и/или b адренорецепторами – адреналин (a и b рецепторы), норадреналин (a и b 1 рецепторы), изадрин (b 1 +b 2 рецепторы).
Симпатомиметики (непрямые адреномиметики) – повышают высвобождение норадреналина – тирамин.
Симпатомиметики со смешанным действием – взаимодействуют непосредственно с адренорецептором и повышают высвобождение нарадреналина – эфедрин, фенамин.
Прямые адреномиметики.
    
ab
| a | b | |||||||||||||
| Адреналин норадреналин | |||||||||||||||
| a1 | a2 | b1b2 | b1 | b2 | |||||||||||
| Мезатон | Нафтизин галазолинклофелин | Изадрин Орцпре-налин | Добутамин | Фенотерол Сальбутамол | |||||||||||
Адреналин - b 1 >b 2 >a 1 >a 2
Механизм действия.
b–рецепторы:
– активация аденилатциклазы ® повышение цАМФ ® взаимодействие с протеинкиназами ® миозин не соединяется с актином.
– рецепторы на тучных клетках ® стимуляция ® торможение высвобождения биологически активных веществ (гистамин, «медленнодействующая субстанция», лейкотриен D 4).
Сердце - b 1 –рецепторы
– миокард – увеличение силы сокращений,
– синусовый узел – повышение возбудимости и ритма,
– атривентрикулярный узел – повышение проводимости,
– пучок и ножки Гисса – увеличение автоматизма.
Это приводит к тахикардии, повышению минутного выброса и как следствие – повышение АД. При этом возрастает потребление сердечной мышцей питательных веществ и кислорода. С этим связано противопоказания для назначения адреналина при сердечной недостаточности.
Нежелательные эффекты при применении адреналина на сердце:
- тахикардия ( возбудимости),
- желудочковые аритмии ( возбудимости желудочков),
- обострение стенокардии (недостаток питания),
- «столкновение двух медиаторов» – ацетилхолина и адреналина. Давление в дуге аорты возрастает ® раздражение барорецепторов ® ЦНС ® n. vagus ® активация блуждающего нерва ® действие противоположное адреналину. Развивается рефлекторная брадикардия.
Показание к назначению адреналина – остановка сердца.
Сосуды - a 1, a 2 b 2 рецепторы
В связи с активацией a-рецепторов может наблюдаться сужение сосудов, а с активацией b 2 рецепторов – расширение сосудов. В общем эффекте преобладает сужение сосудов, особенно кожи, слизистых, почек, что связано со стимуляцией a 1 и a 2 рецепторов. Локализованные на пресинаптических мембранах a 2 рецепторы, стимулируются только циркулирующими катехоламинами, тогда как a 1 рецепторы – норадреналином, который высвобождается из нервного окончания. Расширение сосудов выражено в скелетных мышцах, печени и сердце. Прямого действия на сосуды мозга не отмечается.
Препарат влияет в основном на артериолы, тогда как эффект на крупные артерии и вены выражен только при очень высоких дозах.
Артериальное давление
Систолическое давление (сердце b 1 -рецепторов + сосуды a-рецепторами) повышается, а диастолическое давление снижается, так как оно во многом определяется периферическим сопротивлением сосудов (b 2 -рецепторы), которое снижается.
Эффект во многом зависит от дозы, скорости и способа введения.
Медленное в/в или подкожное введение.
Повышение систолического и снижение диастолического давления, периферическое сопротивление снижается вследствие более высокой чувствительности к адреналину сосудистых b 2 -рецепторов, по сравнению с a-рецепторами. Также имеет значение стимуляция b 1 -рецепторов сердца. Среднее и пульсовое АД обычно повышается.
Быстрое в/в (экспериментальные результаты).
Значительно повышается как систолическое, так и диастолическое давление (при высоких концентрациях преобладают эффекты a-рецепторов и наблюдается сужение сосудов в скелетных мышцах). Давление нормализуется через несколько минут, а затем снижается ниже нормы, так как продолжается действие адреналина на b 2 -рецепторы.
При блокаде a-рецепторов наблюдается только снижение АД при введении адреналина.
АД
III
II
Адреналин
¯ I
| IV норма |
| V VI время |
Фазы:
I - b 2 -рецепторы, II – стимуляция n. vagus, III - a-рецепторы, IV – разрушение адреналина ® исчезают a-эффекты, V - исчезли a-эффекты, b 2 -сосудистое действие сохраняется ® АД снижается ниже нормы, VI – полное разрушение адреналина
Гладкая мускулатура
Наблюдается сосудистая реакция, связанная с воздействием на a-рецепторы, и действием на b 2 -рецепторы гладкомышечных клеток.
Бронхи – b 2 -рецепторы - тонус снижается. Этот эффект наиболее выражен при предварительном спазме. Используется при купировании приступов бронхиальной астмы – status asthmaticus.
ЖКТ - a 1 и b 1 -рецепторы – тонус снижается.
Мочевой пузырь и желчный пузырь - b 2 -рецепторы – тонус снижается.
Миометрий - a 1 -рецепторы – тонус повышается, b 2 -рецепторы – тонус снижается.
Результат воздействия зависит от гормонального фона –
- небеременная матка – более чувствительны a 1 -рецепторы ® сокращение,
- беременная матка – более чувствительны b 2 -рецепторы ® расслабление.
Мышцы глаза
– радиальная мышца глаза - a 1 -рецепторы ® тонус повышается ® сокращение ® мидриаз (зрачок расширяется). Этот эффект не сопровождается повышением внутриглазного давления, происходит некоторое его снижение. Это используется при лечении открытоугольной глаукомы.
– мышцы задней стенки глазницы - a 1 -рецепторы ® тонус повышается ® экзофтальм.
Мышцы, поднимающие волос - a 1 -рецепторы ® тонус повышается ® волос поднимается.
Капсула селезенки - a 1 -рецепторы ® тонус повышается ® выброс в кровоток депонированной крови. Используется в практике в комплексной терапии при кровопотере.
Скелетные мышцы – тонус и работоспособность резко повышаются.
При стрессе происходит активация симпатоадреналовой системы ® выброс адреналина ® стимуляция скелетной мускулатуры.
Механизм стимуляции скелетной мускулатуры:
- усиливается нейромышечная передача вследствие активации a- и b-рецепторов, которые стимулируют выброс ацетилхолина (N m -холинорецепторы) ® повышение тонуса;
- действие на b 2 -рецепторы, расположенные на миоцитах, ® улучшение деятельности миофибрилл;
- действие на b 2 -рецепторы ® сосуды скелетных мышц ® расширение ® улучшение доставки питательных веществ;
- действие на b 1 - и b 2 -рецепторы ® активация липолиза и гликогенолиза.
Обмен веществ - b 1 - и b 2 -рецепторы ® активация аденилатциклазы ® накопление цАМФ ® активация липолиза и гликогенолиза (в печени и скелетных мышцах).
Эффекты:
- адреналиновая гиперликемия ® лечение гипогликемической комы;
- повышение содержания липидов в крови и быстрое их расщепление.
Слюнные железы – повышение активности ® слюна вязкая в отличие от стимуляции ацетилхолином (повышение общей саливации).
Потовые железы – повышение активности, несмотря на то, что медиатором симпатической иннервации является ацетилхолин.
Центральная нервная система – при стрессе происходит стимуляция симпатоадреналовой системы ® медиаторы активирующие деятельность ЦНС – адреналин, норадреналин, серотонин. Экзогенный адреналин не проникает через ГЭБ (исключение - высокие дозы) и не оказывает действия.
Норадреналин - a 1 >a 2 >b 1
Норадреналин преимущественно активирует a 1 –рецепторы, но стимулирует также a 2 –рецепторы и b 1 -рецепторы.
Возбуждение a 1 -рецепторов постсинаптических и внесинаптических рецепторов сосудистой стенкивызывает сокращение гладких мышц артериол и венул, что повышает их резистентность, артериальное и венозное давление, возврат крови к сердцу, ударный объем крови. Это приводит к повышению пред- и постнагрузки на сердце. В результате давление в дуге аорты возрастает ® возникает раздражение барорецепторов ® импульс в ЦНС ® на n. vagus ® активируется центр блуждающего нерва. Развивается рефлекторная брадикардия.
Активация пресинаптических a 2 –рецепторов приводит к торможению освобождения медиатора из окончаний симпатических волокон.
Передозировка:
– спазм прекапиллярных сфинктеров ® нарушение микроциркуляции ® гипоксия тканей,
– сужение сосудов почек и их ишемия ® почечная недостаточность,
– спазм предальвеолярных жомов ® нарушение поступления воздуха в альвеолы (особенно у больных бронхиальной астмой).
При попадании норадреналина под кожу ® некроз.
a–адреномиметические средства.
Мезатон - a 1 –рецепторы, мало влияет на b-рецепторы сердца.
Вызывает сужение артериол и повышает АД, возможна рефлекторная брадикардия. Сердечный выброс не увеличивается. Повышает АД менее резко и действие более длительное, чем у адреналина и норадреналина. Практически не разрушается КОМТ с чем и связана длительность действия. Вызывает расширение зрачков и снижает внутриглазное давление при открытоугольнох формах глаукомы.
Показания:
- коллапс и гипотензия, связанные с понижением сосудистого тонуса,
- при подготовке и проведении операций,
- инфекционных заболеваниях и гипотоничской болезни,
- для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений при вазомоторном и сенном рените, конъюнктивитах (входит в состав Колдрекса),
- заместитель адреналина в растворах анестеков,
- для расширения зрачка, без влияния на аккомодацию.
Противопоказания: гипертоническая болезнь, атеросклероз, склонность к спазмам.
Нафтизин и галазолин - a 2 –рецепторы (?).
Оказывают стимулирующее действие на рецепторы, с чем и связан их противотечный эффект. Используются местно для уменьшения всасывания местных анестетиков и снижении отечности при ринитах различной этиологии.
Клофелин - a 2 –рецепторы
Клофелин активирует a 2 –рецепторы, расположенные пресинаптически, в ЦНС и на периферических нервных окончаниях, а также a 2 –рецепторы, локализованные в стенках сосудов, в основном артериальных.
ЦНС - a 2 –рецепторы – активация приводит к торможению высвобождения нейромедиаторов (ацетилхолина, норадреналина, дофамина) и возбуждающих аминокислот (глутаминовой и аспарагиновой), что приводит к развитию седативного эффекта (успокоению), анальгетического эффекта (уменьшению чувства боли), снижению температуры. Подавление поступления импульсов от центральных нейронов симпатической нервной системы (сосудодвигательный центр, норадренергических вазопрессорных нейронов латерального ретикулярного ядра продолговатого мозга и голубого пятна) к периферическим органам и тканям.
В результате:
- снижается освобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и симпатических волокон,
- повышает высвобождение соматотропного гормона гипофиза,
- снижается артериальное и внутриглазное давление,
- снижается частота сердечных сокращений,
- снижается сокращения матки,
- снижается освобождение ренина в почках, что ограничивает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,
- повышается освобождение гипоталамического натрийдиуретического фактора (стимуляция a 2 –рецепторов и функционально связанных с ним опиатных рецепторов) ® уменьшается задержка воды и ионов натрия.
Анальгетический эффект связан с угнетением ноцицептивных ответов нейронов заднего рога спинного мозга и с воздействием на антиноцицептивные механизмы, которые осуществляются при участии голубого пятна, нисходящий путь которого модулирует передачу болевого импульса на уровне спинного мозга. Это действие препарата не сопровождается эйфорией, возникновением зависимости, но может быть ослаблен антагонистами морфина, так как в возникновении эффекта участвуют опиатные рецепторы.
Периферическое действие препарат связано со снижением периферического сопротивления артериальных сосудов. В результате облегчается работа сердца при снижении сердечного выброса, что предотвращает или устраняет сердечную недостаточность. Улучшение кровообращения приводит к увеличению диуреза, что является следствием снижения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшается задержка воды и ионов натрия, экскреция же ионов калия не изменяется.
В организме обнаружено эндогенное клофелин-подобное вещество, которое условно назвали эндозолином, которое активирует a 2 –рецепторы и участвует в регуляции артериального давления.
Показания:
- артериальная гипертензия различной этиологии,
- обезболивание при ортопедических операциях, при злокачественных опухолях (эпидуральное введение),
- обезболивание родов, предотвращение преждевременных родов (эпидуральное введение),
- при инфаркте миокарда (обезболевание),
- сердечная недостаточность,
- лечение открытоугольной глаукомы (уменьшение секреции и улучшение оттока водянистой влаги),
- опиатная и алкогольная абстиненция,
- диагоностика – для выявления причин медленного роста ребенка.
Побочные эффекты:
- при резкой отмене возможно развитие гипертонического криза,
- при быстром в/в подъем АД (активация a 2 –рецепторов гладких мышц сосудов повышает их резистентность, АД повышается раньше, препарат проникает в ЦНС),
- сухость во рту,
- запор,
- сонливость, усталость (седативное действие).
Таблица 1
Сравнительная характеристика a–адреномиметиков.
| Препарат | Инактивирование | Активируемые рецепторы | ||||||||
| МАО | КОМТ | a 1 | a 2 | b 1 | b 2 | |||||
| Адреналин | +++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ||||
| Норадреналин | +++ | ++++ | +++ | +++ | + | - | ||||
| Мезатон | ++ | ++ | ++ | - | - | - | ||||
| Галазолин (местно) | - | - | ++ | - | - | |||||
| Нафтизин (местно) | - | - | (++)? | (++)? | - | - | ||||