Современные НПВС
Кондрашенко Е.Н
Кафедра анестезиологии и реаниматологии РУДН
Основным критерием адекватности (качества) обезболивания (биоэтический критерий) является улучшение или не ухудшение качества здоровья и жизни, психосоматического и социального статуса пациента, вследствие хирургической агрессии, поскольку «качество жизни» есть «адекватность психосоматического состояния индивида его социальному статусу» (Петров В.И., 2001). В настоящее время качество обезболивания в ближайшем послеоперационном периоде не вполне отвечает современным требованиям к анестезиолого-реанимационному обеспечению хирургических операций и послеоперационного периода. (Лебедева Р.Н., Никода В.В., 1999; Осипова Н.А., 2001; Овечкин A.M., 2001, 2004; Hogan H.Q., 2002; Moiniche S. et all, 2002). Несмотря на широкий выбор методик медикаментозного и немедикаментозного обезболивания, 33-75% пациентов жалуются на среднюю и сильную боль в операционной ране сразу после пробуждения при использовании общей анестезии (Овечкин A.M., 2001; Harmer M., 1991; Wolman R.L., Shapiro J.H., 1991; Ferrante F.M., VadeBoncouer T.R., 1998).
По данным F.L. Cohen (1997), 75 % больных в послеоперационном периоде не получают адекватного (качественного) обезболивания. Н. Kehlet (2001) приводит целый ряд причин, среди которых наиболее распространенная - применение наркотического анальгетика в не адекватной дозировке, вследствие боязни развития привыкания или других побочных эффектов (воздействий на дыхательную и сердечно-сосудистую системы).
Примечательно, что неадекватное биоэтическим нормам лечение острой послеоперационной боли характерно не только для хирургических отделений, но и для отделений реанимации и интенсивной терапии, где, казалось бы, есть все условия для качественного обезболивания. На 1-ом Всемирном конгрессе по регионарной анестезии и лечению боли (Барселона, Испания, май 2002) и IV-ом Конгрессе «Боль в Европе» (Прага, Чехия, сентябрь 2003), были представлены данные о том, что 50% прооперированных пациентов переводятся из блоков интенсивной терапии в общие палаты с болями интенсивностью свыше 5 баллов по 10-бальной визуально-аналоговой шкале (Овечкин A.M., 2004).
Таким образом, за прошедшие 10-15 лет качество послеоперационного обезболивания, как с точки зрения пациентов, так и большинства исследователей, принципиально не изменилось. И на современном этапе продолжаются поиски новых подходов к лечению послеоперационной боли (Лебедева Р.Н., Никода В.В., 1998 - 2000; Осипова Н.А., 2001; Овечкин A.M., 2001).
Принципиальные требования к проведению анальгезии в послеоперационном периоде на современном уровне могут быть сформулированы следующим образом.
1. Предупреждающий характер (preemptive analgesia) - блокада боли непосредственно в зоне хирургической травмы (агрессии) тканей, что достигается
применением аналгетиков периферического действия, начиная с предоперационного либо интраоперационного этапа (Woolf C.J., Chong M.S., 1993; Овечкин A.M., 1996).
2. Органосберегающий характер аналгезии - поддержание гомеостаза на
субклеточном, клеточном, тканевом, органном и системных уровнях методами управления, коррекции и замещения функции. (Осипова Н.А., 2001; Насонов Е.Л., 2000; Овечкин A.M., 2000; Лебединский К.М., 2000).
3. Мультимодальный подход - системное воздействие на все звенья патогенеза болевого синдрома (Осипова Н.А., 2001).
4. Использование современных технологий аналгезии на основе предупреждающего и мультимодального подхода (Осипова Н.А., 2001; Овечкин A.M., 2000 и др).
Основные пути оптимизации послеоперационного обезболивания представляются двумя взаимообусловленными направлениями:
1. Улучшение качества собственно терапии послеоперационной боли.
2. Профилактика появления послеоперационной боли, в том числе и с применением НПВС.
Для решения этих задач в последние годы большое внимание уделяется использованию нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые, в отличие от опиоидов, воздействуют непосредственно на периферический химический компонент боли, способны профилактировать боль и стрессорное повреждение (Овечкин A.M. с соавт., 2000-2004; Осипова Н.А., 1994-2001; Никода В.В., Лебедева Р.Н., 1996-2001;)
Для лечения послеоперационной боли традиционно используют наркотические анальгетики, однако серьезные побочные эффекты этих препаратов (малая терапевтическая широта, угнетение дыхания, способность вызывать тошноту и рвоту, влияние на внутренние органы, развитие привыкания и лекарственной зависимости) заставляют применять альтернативные методики для лечения болевого синдрома в послеоперационном периоде. Кроме того, послеоперационное обезболивание на основе наркотических анальгетиков, при любом пути их ведения (системно, эпидурально) и даже в больших дозах не устраняет стрессовой реакции на операционную травму и связанные с ней нарушения гомеостаза - сердечно-сосудистые реакции, периферический вазоспазм, снижение тканевого и органного кровотока, метаболический ацидоз, нарушение реологических свойств крови, склонность к тромбообразованию, гиповолемии и др. С помощью терапевтических доз наркотических анальгетиков (морфин, промедол и др.) невозможно добиться полноценной анальгезии после больших ортопедических операций, увеличение же дозы сопровождается тяжелыми побочными эффектами, особенно у больных пожилого и старческого возраста с сопустствующими цереброваскулярными заболеваниями и деменцией.
Наркотические анальгетики вызывают патологические изменения в балансе вегетативной нервной системы, снижают уровень безопасности больного, особенно в первые сутки после оперативного вмешательства (Никода В.В., 1998; Овечкин A.M., 2000; Ferrante F. Mikael et al., 1998).
Кроме того, использование традиционных схем послеоперационного обезболивания не всегда приводит на практике к достижению достоверного антиноцицептивного эффекта у больных, находящихся под остаточным действием общих анестетиков и миорелаксантов. После обширных внутриполостных хирургических вмешательств для достижения адекватного обезболивания у каждого третьего больного требуется введение опиоидов в дозах, пре-вышающих стандартно рекомендуемые (Лебедева Р.Н., Никода В.В., 1998).
Всё вышесказанное заставляет искать новые пути и методы лечения и
профилактики боли (Кукушкин М.Л., Решетняк В.К., 1996 - 2000; Осипова Н.А., 1994 - 2001; Петров В.И., с соавт., 1997; Лебедева Р.Н., Никода В.В., 1998 - 2000; Овечкин A.M., 1996 - 2000; Woolf CJ. and Chong M.S., 1993; McCormack K. 1991 - 1997; Menon D.K., 2001 и др.) В последние годы, в связи с успехами в изучении механизмов боли и фармакологии, вновь значительно возрос интерес к группе ненаркотических аналгетиков, лишенных недостатков опиоидов, для лечения и профилактики послеоперационной боли (Насонов Е.Л., 1996 - 2001; Никода В.В., 1996 - 2001; Лебедева Р.Н., 1994 -2001; Осипова Н.А., 1994 - 2001; Г. Хоббс, 1998; Bugge J.F., 1995; Wielbalck СА., 1995; Ferrante F. Mikael et al., 1998; и др.).
Общая характеристика нестероидных противовоспалительных средств.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств.
НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".
С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.
Анатомо-терапевтическо-химическая (АТХ) классификация, рекомендуемая ВОЗ, разработанной в Осло в 2002 году (13).
В ней выделены следующие фармакологические группы:
М КОСТНО-МЫШЕЧНАЯ СИСТЕМА
М01А НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
М01АВ Производные уксусной кислоты
М01АВ01 Индометацин
М01АВ05 Диклофенак
М01АВ15 Кеторолак
М01АВ16 Ацеклофенак
М01АС Оксикамы
М01АС01 Пироксикам
М01АС05 Лорноксикам
М01АС06 Мелоксикам
М01АЕ Производные пропионовой кислоты
М01АЕ01 Ибупрофен
М01АЕ02 Напроксен
М01АЕ03 Кетопрофен
М01АН Коксибы
М01АН01 Целекоксиб
М01АХ Прочие НПВП
М01АХ02 Нифлумовая кислота
М01АХ17 Нимесулид
N НЕРВНАЯ СИСТЕМА
N02B АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ
N02BА Салицилаты
N02BА01 Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
N02BА03 Холина салицилат
N02BВ Пиразолоны
N02BВ02 Метамизол натрия (анальгин)
N02BЕ Анилиды
N02BЕ01 Парацетамол
N02BG Прочие анальгетики-антипиретики
N02BG06 Нефопам
Таблица 1. Классификация НПВС по продолжительности действия (А. Г. Вознесенский)
1. Короткого действия
(Т1/2 = 2-8 часов): -ибупрофен;-кетопрофен;-индометацин; - фенопрофен;- вольтарен; - фенаматы.
- толметин;
2.Средней продолжительности
действия (Т1/2 =10-20 часов): - напроксен;- сулиндак;- дифлюнизал.
3. Длительного действия
(Т1/2 = 24 и более часов): - оксикамы;- фенилбутазон.
Механизм действия
Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы).
ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).
В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ, классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в таблице 2. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.
Таблица 2. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Л.С. Страчунский С.Н. Козлов, 2009)
Выраженная селективность в отношении
ЦОГ-1 Аспирин; Индометацин; Кетопрофен; Пироксикам; Сулиндак.
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1 Диклофенак; Ибупрофен; Напроксен
Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Лорноксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 Этодолак; Мелоксикам;Нимесулид; Набуметон
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 Целекоксиб; Рофекоксиб
Другие механизмы действия НПВС
Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).
Основные эффекты
Противовоспалительный эффект
НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления.
Анальгезирующий эффект
В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.
Жаропонижающий эффект
НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).
Антиагрегационный эффект
В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.
Иммуносупрессивный эффект
Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.
ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЙ
(Вольтарен, Диклобене, Диклонат П, Наклофен, Ортофен)
Является наиболее широко используемым НПВС в мире.
Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, антипиретическое, противоревматическое и дезагрегационное действие (РЛС, 2003). В результате блокирования реакций арахидонового каскада угнетает синтез простагландинов Е2, F2ά, тромбоксана А2, простациклина, лейкотриенов и выброс лизосомальных ферментов. Время достижения макимальной концентрации в плазме составляет при пероральном введении – 1-2 ч, при ректальном – 30 мин, при в/м – 10-20 мин. Хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость. Частота упоминания в базе данных MEDLINE с 1990-х годов составляет 585.
Диклофенак сочетает высокую, на уровне индометацина, противовоспалительную активность с хорошей переносимостью при длительном приеме, широко используется в ревматологии.
Обладает сильным и быстрым анальгезирующим действием. При выраженном болевом синдроме (почечная или печеночная колика, послеоперационные боли, боли при травме) вводится внутримышечно.
Нежелательные реакции
Диклофенак в целом хорошо переносится. Нежелательные реакции, как правило, развиваются реже, чем при использовании многих других НПВС. Но при длительном применении препарат может оказать отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт и, особенно, на печень, поэтому необходим клинический и лабораторный контроль.
ЛОРНОКСИКАМ (Ксефокам)
НПВС из группы оксикамов – хлортеноксикам. По ингибированию ЦОГ превосходит другие оксикамы, причем примерно в одинаковой степени блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, занимая промежуточное положение в классификации НПВС, построенной по принципу селективности. Обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием.
Анальгезирующий эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли (особенно при хронических болях). При в/в введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма.
Хорошо всасывается в ЖКТ, пища несколько снижает биодоступность. Максимальные концентрации в плазме крови отмечаются через 1-2 ч. При в/м введении максимальный уровень в плазме отмечается через 15 мин. Хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрации достигают 50% плазменных, и длительно в ней сохраняется (до 10-12 ч). Метаболизируется в печени, выводится через кишечник (преимущественно) и почки. Период полувыведения – 3-5 ч.
Показания
– Болевой синдром (острые и хронических боли, включая онкологические).
При в/в введении лорноксикам в дозе 8 мг не уступает по выраженности обезболивающего эффекта меперидину (близок отечественному промедолу). При пероральном приеме у пациентов с послеоперационными болями 8 мг лорноксикама примерно равноценны 10 мг кеторолака, 400 мг ибупрофена и 650 мг аспирина. При тяжелом болевом синдроме лорноксикам может применяться в сочетании с опиоидными анальгетиками, что позволяет снизить дозу последних.
Нежелательные реакции
Лорноксикам менее гастротоксичен, чем оксикамы "первого поколения" (пироксикам, теноксикам). Отчасти это связано с коротким периодом полувыведения, благодаря которому создаются возможности для восстановления протекторного уровня ПГ в слизистой оболочке ЖКТ. В контролируемых исследованиях выявлено, что лорноксикам по переносимости превосходит индометацин и практически не уступает диклофенаку.
МЕЛОКСИКАМ (Мовалис)
Является представителем нового поколения НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2. Благодаря этому свойству мелоксикам избирательно тормозит образование простагландинов, участвующих в формировании воспаления. В то же время, он значительно слабее ингибирует ЦОГ-1, поэтому меньше влияет на синтез простагландинов, регулирующих почечный кровоток, выработку защитной слизи в желудке и агрегацию тромбоцитов.
Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом, показали, что по силе противовоспалительной активности мелоксикам не уступает пироксикаму, напроксену и диклофенаку, но достоверно меньше вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и почек (13).
Биодоступность при приеме внутрь составляет 89% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 5-6 часов. Равновесная концентрация создается через 3-5 дней. Период полувыведения 20 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.
Показания. Ревматоидный артрит, остеоартроз.
ИБУПРОФЕН (Бруфен, Мотрин)
По силе противовоспалительного действия уступает многим другим препаратам группы. Однако при приеме ибупрофена в суточных дозах 1200 мг и выше достигается удовлетворительный противовоспалительный эффект. Анальгезирующее и жаропонижающее действия преобладают над противовоспалительной активностью.
Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь. Быстро метаболизируется и выводится из организма. Период полувыведения 1,8-2,5 часа, в силу этого, анальгетический и жаропонижающий эффекты поддерживаются до 8 часов. Достоинством препарата является хорошая переносимость, редкое развитие нежелательных реакций. Он является одним из наименее гастротоксичных среди НПВС.
Показания. Применяется чаще как анальгетик, а также при легких вариантах течения ревматоидного артрита, остеоартрозах.
В двойных слепых исследованиях получены данные об эффективности длительного применения ибупрофена в высоких дозах – 20-30 мг/кг (максимально 1600 мг) 2 раза в день в течение 4 лет – у больных муковисцидозом. Отмечено замедление прогрессирования легочной деструкции без серьезных нежелательных реакций (14).
КЕТОПРОФЕН (Кетонал, Кнавон, Орудие, Профенид)
Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезируюшим действием. Контролируемые клинические исследования у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом показали, что он не уступает по эффективности индометацину, диклофенаку и напроксену, превосходя ибупрофен и пироксикам. В дозе 50-100 мг кетопрофен оказывает более сильный анальгезирующий эффект, чем комбинации парацетамол/кодеин и аспирин/кодеин.
Хорошо всасывается при различных путях введения. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь, через 2,4-4 часа после ректального и через 15-20 минут после внутримышечного введения. Период полувыведения составляет 1,6-1,9 часов.
Показания
Ревматоидный артрит, подагрический артрит, остеоартроз, болевой синдром (дисменорея, почечная колика, послеоперационные и посттравматические боли, боли при онкологических заболеваниях). При острой закрытой травме мягких тканей кетопрофен может использоваться наружно в виде геля. Как показали контролируемые исследования, он превосходит по эффективности аналогичные лекарственные формы диклофенака и пироксикама. При сильных болях кетопрофен может использоваться в комбинации с наркотическими анальгетиками.
Нежелательные реакции
В основном, со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диспептических и диспепсических расстройств. В редких случаях отмечаются нарушения функции почек и печени, головная боль, шум в ушах, зрительные расстройства. Возможны аллергические реакции.
ДЕКСАЛГИН (Декскетопрофен трометамол)
Дексалгин (Декскетопрофен трометамол) представляет собой растворимую в воде соль правовращающего изомера хорошо известного кетопрофена. Результаты предварительного эксперимента показали, что S(+) изомер является терапевтически активным изомером. Клинические исследования продемонстрировали, что терапевтическая эффективность Дексалгина эквивалентна двойной дозе рацемического кетопрофена (7). Экспериментальные и клинические исследования подтвердили значительно более низкий ульцерогенный потенциал и высокую гастроинтестинальную переносимость эквивалентных доз Дексалгина по сравнению с Кетопрофеном (7,8).
Сравнение с умеренно сильным опиоидом трамадолом показало равную или более высокую эффективность Дексалгина при болях, вызванных воспалением и/или отеком. При послеоперационных болях Дексалгин снижал потребление морфина и ускорял восстановление подвижности пациента (7).Соединение Декскетопрофена с Трометамолом способствует ускоренной абсорбции и быстрому эффекту. Сильная ингибирующая активность «Дексалгина» в отношении циклооксигеназ предопределяет его периферические и центральные анальгетические эффекты, при этом высокая противовоспалительная активность препарата сочетается с хорошей переносимостью. Механизм действия декскетопрофена заключается не только в ингибировании синтеза ПГ, но и в торможении проведения болевого импульса от периферии к центру(8).
Декскетопрофен трометамол обладает высокой липофильностью и гидрофильностью, поэтому полностью абсорбируется слизистой оболочкой желудка. Клинический эффект наступает быстрее, чем у других НПВП, – через 15–30 мин после приема. Рядом исследований уже доказано его преимущество перед известными аналгезирующими средствами Метамизолом, Диклофенаком, Ибупрофеном по силе действия и переносимости [7,8,9]. В клинической практике применения Дексалгина не зарегистрировано синдрома привыкания.
ЦЕЛЕКОКСИБ (Целебрекс)
Препарат из группы некислотных производных (является производным сульфонамида). Представитель нового поколения НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2. В связи с этим избирательно нарушает образование простагландинов, участвующих в формировании воспалительной реакции, и не влияет на продукцию простагландинов, регулирующих почечный кровоток и целостность слизистой оболочки ЖКТ. Не нарушает синтез тромбоксана, поэтому не влияет на агрегацию тромбоцитов. Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезирующим действием.
Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковая концентрация в крови развивается через 3 ч. Пища, особенно жирная, замедляет скорость всасывания, но при этом несколько увеличивает его объем (на 10-20%). Метаболизируется в печени, экскретируется со стулом (преимущественно) и с мочой. Т1/2 – 11 ч, может возрастать при среднетяжелых нарушениях функции печени.
Показания. Ревматоидный артрит, остеоартроз.
Нежелательные реакции
Являясь селективным ингибитором ЦОГ-2, целекоксиб значительно реже, чем другие НПВС, вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. При этом частота возникновения язв желудка и 12-перстной кишки не отличается от плацебо, а кровотечения и перфорации не наблюдаются. Могут отмечаться головная боль, головокружение, нарушения сна, сыпи, явления ринита. Нефротоксических реакций не зарегистрировано.
ПАРАЦЕТАМОЛ (Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Эффералган)
Парацетамол (в некоторых странах имеет генерическое название ацетаминофен) – активный метаболит фенацетина. По сравнению с фенацетином менее токсичен.
Больше подавляет синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях. Поэтому оказывает преимущественно "центральное" анальгезирующее и жаропонижающее действие и имеет очень слабую "периферическую" противовоспалительную активность. Последняя может проявляться только при низком содержании в тканях перекисных соединений, например, при остеоартрозе, при острой травме мягких тканей, но не при ревматических заболеваниях.
Парацетамол хорошо всасывается при приеме внутрь и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема. У вегетарианцев всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте значительно ослаблено. Препарат метаболизируется в печени в 2 стадии: сначала под действием ферментных систем цитохрома Р-450 образуются промежуточные гепатотоксичные метаболиты, которые затем расщепляются при участии глютатиона. Менее 5% введенного парацетамола экскретируется в неизмененном виде почками. Период полувыведения – 2-2,5 часа. Продолжительность действия – 3-4 часа.
Показания
В настоящее время парацетамол рассматривается как эффективный аналъгетик и антипиретик для широкого применения. Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями. По анальгезирующей и жаропонижающей активности парацетамол близок к аспирину.
Нежелательные реакции
Парацетамол считается одним из наиболее безопасных НПВС. Так, в отличие от аспирина, он не вызывает синдром Рея, не обладает гастротоксичностыо, не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от метамизола и фенилбутазона не вызывает агранулоцитоз и апластическую анемию. Аллергические реакции на парацетамол наблюдаются редко.
Недавно получены данные, что при длительном приеме парацетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности (15). В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не связан с подобным риском. Таким образом, парацетамол более нефротоксичен, чем аспирин, и не следует считать его "абсолютно безопасным" препаратом.
Следует также помнить о гепатотоксичности парацетамола при приеме в очень больших (!) дозах. Одномоментный прием его в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Причина – истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Подобная картина может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450, а также у алкоголиков.
Необходимо иметь в виду, что форсированный диурез при отравлении парацетамолом малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.
Взаимодействия
Всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте усиливают метоклопрамид и кофеин.
Индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин, дифенин и другие) ускоряют расщепление парацетамола до гепатотоксичных метаболитов и увеличивают риск поражений печени.
Подобные эффекты могут наблюдаться у лиц, систематически употребляющих алкоголь. У них гепатотоксичность парацетамола отмечается даже при использовании в терапевтических дозах (2,5-4 г/сутки), особенно если он принимается через короткий промежуток времени после алкоголя (8).
КЕТОРОЛАК (Торадол, Кетродол)
Основная клиническая ценность препарата – его мощный анальгезирующий эффект, по степени которого он превосходит многие другие НПВС.
Установлено, что 30 мг кеторолака, введенного внутримышечно, примерно эквивалентны 12 мг морфина. В то же время, нежелательные реакции, характерные для морфина и других наркотических анальгетиков (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запоры, задержка мочи), отмечаются значительно реже. Применение кеторолака не ведет к развитию лекарственной зависимости.
Кеторолак обладает также жаропонижающим и антиагрегационным действием.
Практически полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность при приеме внутрь составляет 80-100%. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 минут после приема внутрь и через 50 минут после введения внутримышечно. Выводится почками. Период полувыведения 5-6 часов.
Показания
Используется для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), в послеоперационном и послеродовом периоде.
Появились данные о возможности применения кеторолака перед операциями в сочетании с морфином или фентанилом. Это позволяет снижать дозы опиоидных анальгетиков на 25-50% в первые 1-2 суток послеоперационного периода, что сопровождается более быстрым восстановлением функции желудочно-кишечного тракта, меньшей тошнотой и рвотой и сокращает срок пребывания больных в стационаре (17).
Применяется также для обезболивания в оперативной стоматологии и при ортопедических лечебных процедурах.
Нежелательные реакции
Наиболее часто отмечаются гастротоксичность и повышенная кровоточивость, обусловленная антиагрегационным действием.
Взаимодействие
При сочетании с опиоидными анальгетиками болеутоляющий эффект усиливается, что дает возможность применять их в более низких дозах.
Внутривенное или внутрисуставное введение кеторолака в сочетании с местными анестетиками (лидокаин, бупивакаин) обеспечивает лучшее обезболивание, чем применение только одного из препаратов, после артроскопии и операциях на верхних конечностях.
Предупреждения
Нельзя применять кеторолак перед длительными операциями с высоким риском кровотечений, а также для поддерживающей анестезии во время операций, для обезболивания родов, купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда.
Курс применения кеторолака не должен превышать 7 дней, а у лиц старше 65 лет препарат должен назначаться с осторожностью.
НИМЕСУЛИД (Нимулид, Найз)
Нимесулид - действенный ургентный анальгетик, который удобно использовать для быстрого облегчения умеренной или выраженной острой боли. Молекула нимесулида в отличие от многих других представителей лекарственной группы НПВП имеет свойства основания. Это затрудняет ее проникновение в слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, тем самым уменьшая возможность контактного раздражения. При этом благодаря своим биохимическим особенностям нимесулид легко попадает в область воспаления (в частности, в пораженные суставы при артрите), накапливаясь в большей концентрации, чем в плазме крови [6, 15].
Благодаря высокой биодоступности уже через 30 мин после перорального приема концентрация препарата в крови достигает -50% от пиковой, и отмечается отчетливый обезболивающий эффект. Через 1-3 ч наступает пик концентрации препарата, и, соответственно, развивается максимальное анальге-тическое действие [6,15].
Нимесулид, как и все другие НПВП, подавляет активность ЦОГ-2 в очагах воспаления. Однако помимо этого основного действия, он имеет ряд фармакологических эффектов, не зависимых от класс-специфического влияния на синтез простагландинов и во многом определяющих его терапевтические достоинства, - это способность подавлять синтез основных противовоспалительных цитокинов (интерликина-6, фактора некроза опухоли-а), активность металлопро-теиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при ОА), а также блокировать фермент - фосфодиэстеразу IV, тем самым снижая активность клеток воспалительной агрессии - макрофагов и нейтрофилов. Кроме того, нимесулид обладает антигистаминным эффектом [5,6].
Многочисленные клинические исследования подтверждают мощный и быстрый обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида. В этом плане очень важным представляется успешный опыт его применения в анестезиологической практике. Так, в работе A.Binning и соавт. (2007 г.) 94 больным, перенесшим артроскопиче-скую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначался нимесулид (200 мг), напроксен (1000 мг) или плацебо. Согласно полученным данным, оба НПВП были достоверно эффективнее плацебо. Однако ни-месулид продемонстрировал более высокий обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции [16].
Хороший или отличный эффект на момент окончания исследования несколько чаще отмечался у получавших нимесулид (82,3%), чем на фоне приема диклофенака (78%). Еще более значимое преимущество нимесулида показала субъективная оценка пациентов в отношении пе-реносимости лечения. Так, 96,8% больных считали, что нимесулид переносится «хорошо» или «отлично», и лишь 72,9% дали аналогичную
Важнейшей мерой по совершенствованию использования НПВП является применение препаратов с наиболее удачным соотношением эффективности, безопасности и невысокой стоимости. Вероятно, одним из наиболее удачных препаратов, обла