ФАРМАКОКИНЕТИКА греческое слово, PHARMACON - лекарство, KINEO - двигать.
Другими словами, ФК как раздел фармакологии изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме
«Судьба лекарства в организме» - это то, что организм делает с лекарством
Основные фармакокинетические процессы
1. Высвобождение из лекарственной формы
2. Всасывание (абсорбция)
3. Распределение
4. Биотрансформация (метаболизм)
5. Выведение (экскреция) лекарственных средств из организма.
Высвобождение из лекарственной формы: Раствор>Суспензия>Таблетка>Капсула>Таблетка в оболочке>Таблетка с контролируемым высвобождением (пластыри, суспензии, имплантаты)
АБСОРБЦИЯ - всасывание. В фармакокинетике абсорбцией называется процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему через биологические мембраны (процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток).
Транспорт ЛВ осуществляется:
1.Через покровные (наружные) ткани - кожу, слизистые оболочки.
2. Всасыванием из ЖКТ
3. Проникновением через тканевые барьеры
4. Непосредственное введение в кровь, лимфу, спинномозговую жидкость.
Клеточные мембраны представляют собой биологические «преграды» организма для лекарственного препарата. Как известно из курсов биологии, гистологии и биохимии, молекулярное строение биологических мембран преимущественно представлено липидным слоем.
Если быть более точным, то надо сказать, что между наружным и внутренним слоями белковых молекул толщиной около 3 нм лежит двойной слой фосфолипидных молекул. Всасывание осуществляется по нескольким механизмам:
1. ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ – проникновение ЛВ путем растворения в липидах мембран клеток по градиенту концентрации (из зоны с большей концентрации в зону с меньшей концентрацией) до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрации не выровняются. Этот процесс не нуждается в энергии. Является основным видом транспорта через мембраны, наиболее значимый и частый механизм всасывания, так как для большинства лекарств характерна большая растворимость в липидах, чем в воде.
Пассивная диффузия - основной механизмом всасывания ЛИПОФИЛЬНЫХ НЕИОНИЗИРОВАННЫХ лекарственных веществ из ЖКТ.
Пассивная диффузия реализуется главным образом в ротовой полости, желудке и тонком кишечнике и дополнительно в толстой и прямой кишке.
2. ПРОСТАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ через поры мембран (водные каналы). Этот механизм всасывания ограничен размерами лекарственных веществ, поскольку диаметр пор составляет примерно 0,4 нм (1нм = 1.10-9 м) и предназначен для гидрофильных полярных соединений, которыев отличие от липофильных не могут пройти через двойной липидный слой мембраны клеток. Проходят только молекулы, имеющие массу 100-150 дальтон (вода, литий, этанол, мочевина). Данный механизм представлен в эпидермисе, эпителии слизистой оболочки ЖКТ, роговице, эндотелии капилляров. Фильтрация через поры мембран зависит от гидростатического и осмотического давления.
«Водные поры» между клетками эндотелия капилляров значительно больше, и через них могут проникать молекулы, имеющие массу до 30.000 дальтон (исключение составляют капилляры мозга, в основном не имеющие таких пор). Данный механизм абсорбции для фармакологии мало значим, так как большинство современных лекарств имеет большой молекулярный вес.
3. АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ (облегченное всасывание). Проникновение лекарств через биологические мембраны клеток при помощи белковых транспортных систем. Транспортные системы могут иметь избирательность к определенным молекулам, а два или несколько веществ могут конкурировать при всасывании за один транспортный механизм. Активный транспорт требует затраты метаболической энергии АТФ. Движение молекул веществ через мембраны осуществляется против градиента концентрации. Так осуществляется перенос гидрофильных полярных молекул, аминокислот, сахаров, железа, витаминов, пиримидиновых оснований через ГЭБ, плаценту, а также слабых кислот - в проксимальных канальцах почек.
Важно помнить, что влиять на активный транспорт мы практически не можем.
4. ПИНОЦИТОЗ (от греч. pino – пью) или микровезикулярный транспорт. ЛС, молекулярная масса которых превышает 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза, т.е. поглощения внеклеточного материала мембранными везикулами. Данный процесс особенно важен для ЛС полипептидной структуры, а также комплекса цианокобаламина (вит. В12) с внутренним фактором Касла.
На степень ионизации, а значит на полноту всасывания влияют физико-химические свойства лекарственного вещества, рН среды.
И мы можем подействовать на pH среды. pH среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований. Среди лекарств, встречаются и те, и другие, хотя, пожалуй, слабых оснований больше.
Как уже было сказано – лекарство должно быть липофильно, то есть должно иметь слабую степень ионизации (мало ионизировано). Если же вещество сильно ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водо-растворимостью.
Поэтому, скорость и степень всасывания лекарств, например, в ЖКТ зависят от того, является ли лекарство слабой кислотой или слабым основанием. От этой принадлежности зависит такая величина как константа ионизации – pKa.
Величина pKa - это тот показатель pH, при котором диссоциирует 50% молекул вещества, (т.е, половина молекул вещества ионизирована).
Параметр pKa, существует от природы, он характерен для каждого вещества. Зная физико-химические свойства лекарственных средств и характеристику процессов проникновения через различные тканевые барьеры, можно предсказать, как тот или иной препарат будет всасываться в кровь, распределяться в органах и тканях, выводиться из организма
Специальными исследованиями было выяснено, что степень диссоциации (ионизации) определяется согласно формуле Хендерсона-Хассельбаха:
а) ДЛЯ СЛАБЫХ КИСЛОТ:
неионизированная ф-ма
lg --------------------------------------- = pKa – pH
ионизированная ф-ма
Пример: больному назначены таблетки АСК (аспирин).
Это слабая кислота (pKa = 3,5) и попав в мощное кислотное содержимое, АСК будет меньше диссоциировать, а значит очень хорошо всасываться. Напомню, что на высоте секреции соляной кислоты у взрослых pH в желудке составляет 1,5-2,5.
В кишечнике же, где pH содержимого более щелочное и составляет для 12-перстной кишки pH = 5-6, а для тонкого кишечника - примерно 8,0, аспирин будет плохо всасываться, так как в этих условиях будет образовываться существенно большее количество ионизированных молекул препарата, чем в желудке.
Аналогично ведут себя соли барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.). Фенобарбитал в этих условиях будет хорошо реабсорбироваться, то есть всасывается и не выводится (pKa = 7,4; pH мочи = 6,4; 7,4 - 6,4 = 1,0; antilg 1 = 10. Последнее означает, что в просвете почечных канальцев в этих условиях на десять неионизированных молекул фенобарбитала будет приходится лишь одна ионизированная молекула лекарства).
б) ДЛЯ СЛАБЫХ ОСНОВАНИЙ
ионизированная ф-ма
lg ------------------------------------- = pKa – pH.
неионизированная ф-ма
пример: эфедрин является слабым основанием (pKa - 10,6). Степень диссоциации эфедрина в тонком кишечнике будет минимальной (10,6-8,0 = 2,6).
Отсюда понятно, что, скорее всего эфедрин будет больше подвергаться абсорбции в кишечнике, чем в желудке.
Таким образом:
При снижении рН увеличивается процент неионизированных молекул органических кислот и возрастает транспорт их через мембраны.
При повышении рН возрастает процент неионизированных молекул основного характера, и транспорт их через мембраны так же увеличивается.
Соединения слабокислого характера (сульфаниламиды, барбитураты, ацетилсалициловая кислота, фуросемид и др.) в определенной степени начинают всасываться уже в желудке.
Слабые основания (аминазин, анаприлин, кодеин и др.) лучше всасываются в тонком кишечнике, где имеется щелочная среда, увеличивающая содержание их неионизированных молекул.
II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ.
После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно:
Распределение препарата в организме
1 фаза зависит от кровотока: поступление в органы с хорошим кровоснабжением (сердце, печень, мышцы)
2 фаза: зависит от связывания с белками
Основные связывающие белки:альбумины (ЛС - кислоты); альфа1 - кислый гликопротеин (ЛС - основания)
Факторы, влияющие на распределение ЛС