Примером генетической зависимости может служить инактивация противотуберкулезного средства изониазида (фтивазида) путем ацетилирования. Имеются лица, которые медленно инактивируют изониазид. При этом, во-первых, его концентрации в организме снижаются более постепенно, ч ем у людей с быстрой инактивацией препарата. Во-вторых – доза лекарственного средства у них дает более высокую концентрацию в крови, а потому может быть больше побочных эффектов (у медленных ацетиляторов изониазид вызывает периферическую нейропатию в 20%, а у быстрых ацетиляторов - только в 3% случаев).
Среди европейской популяции медленных ацетиляторов, по данным некоторых авторов отмечается от 50-60%, а быстрых - до 30-40%. Народы Кавказа и шведы в основном быстрые ацетиляторы, а эскимосы - наоборот - относятся к медленным ацетиляторам.
Та же ситуация метаболизма СФ-амидов.
2. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа или глутатион-редуктаза
Отсутствие фермента или низкая его активность приводит к недостатку глютатиона и разрушению (гемолизу) эритроцитов. Часто у детей 2-4 лет.
Наследственная недостаточность активности Г6ФДГ обычно протекает бессимптомно. Однако в случае лечения больных по поводу различных заболеваний лекарственными средствами окислительного действия возникает угроза для жизни. У таких больных одновременно разрушается огромное количество эритроцитов и на 2-3-й день лечения возникает так называемый острый гемолитический криз. Препараты, способные вызвать гемолиз у лиц с недостатком Г-6-ФДГ: Примахин, Сульфаниламиды, Левомицетин, Нитрофураны и др.
3. Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза)
Недостаточность фермента бутирилхолинэстеразы в крови, встречается у одного из 2500 человек и является причиной длительной миорелаксации на введение дитилина (с 5- 10 минут до 1-2 и более часов), а также внезапной остановки дыхания.
4. Каталаза
Отсутствие каталазы крови (акаталаземия) приводит к снижению метаболизма перекисей и спиртов. Встречается и временная незрелость фермента каталазы крови.
В случае недостаточности активности каталазы в носу и ротовой полости появляются воспалительные очаги, развивается сепсис. На фоне применения таких антисептиков как перекись водорода, спирты и др. отмечается изъязвления и атрофия десен, альвеолярная гангрена и др. поражения ротовой полости, а также отсутствие пеногасящих свойств Н2О2, окрашивание крови в темно-коричневый цвет. У таких больных применение перекиси водорода для обработки гнойных ран теряет смысл.
Кроме того, необходимо отметить, что у детей с недостаточной активностью каталазы возрастает токсическое действие алкоголя на ЦНС, печень и другие органы. Это обусловлено замедлением скорости метаболизма этилового спирта и его кумуляцией.
Интересно (!): лица, страдающие акаталаземией устойчивы к действию метилового спирта т.к, спирт не превращается в формальдегид.
5. Недостаточность алкоголь ДГ приводит к повышению токсичности алкоголя.
6. Недостаточность тиопурин-трансферазы эритроцитов приводит к тяжелым токсическим осложнениям (сердечной недостаточности и др.) при применении 6-меркаптопурина и азатиоприна (прим. в онкологии и трансплантологии).
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях обмена веществ
7. Гемофилия А - тяжелое заболевание, обусловленное дефектом фактора VIII свертывания крови. Встречается с частотой 1:2500 новорожденных мальчиков. Заболевание распознается обычно на 2-3 году жизни, а в тяжелых случаях - при рождении (кровотечения из пупочного канатика и др.). (!) Опасность назначения антикоагулянтов и антиагрегантов (ацетилсалициловой к-та) в связи с развитием массивного кровотечения.
8. Наследственная метгемогломинемия. Выключение значительной части (30% МНb вместо 1 %) гемоглобина из сферы транспорта кислорода отрицательно сказывается на обмене веществ, функции регуляторных и исполнительных систем.
Выявляется у детей обычно в первые 3 мес. жизни (цианоз кожи и слизистых, задержка физического и психического развития, энцефалопатия и др.)
Больные с наследственной метгемоглобинемией (перемежающейся печеночной порфирии) очень чувствительны к так называемым метгемоглобинообразующим веществам (амидопирин, СФ-амиды, фенацетин, гризеофульвин и др.).
Интересно (!), чтолица, обладающие таким дефектом обладают выраженной устойчивостью к действию синильной кислоты (могут без тяжелых последствий принять дозу цианида калия, в 40 раз превышающую смертельную дозу).
9. Не гемолитическая желтуха новорожденных. У новорожденных детей частым проявлением отрицательного действия лекарств является не гемолитическая желтуха.В большинстве случаев она возникает вследствие недостаточности или низкой активности фермента глюкуронилтрансферазы.
Этот фермент играет важную роль в обмене билирубина в печени. Он обеспечивает присоединение к билирубину 2 молекул глюкуроновой кислоты и образование глюкуронат билирубина. В отличие от самого пигмента, глюкурониды легко удаляются из печени в желчь, затем в кишечник, что способствует устранению угрозы отложения билирубина в ткань мозга с развитием смертельной ядерной, желтухи.
Различают временную и постоянную (наследственную) недостаточность активности глюкуронилтрансферазы.
Временная недостаточность часто встречается у новорожденных детей и приводит к гемолитической болезни новорожденных.
Наследственная недостаточность глюкуронил–ТФ проявляется в виде негемолитической гинербилирубииемии с ядерной желтухой (синдром Криглера-Наджара). Важными проявлениями его являются резкая желтуха и неврологические симптомы.
При этих видах желтухи, многие лекарственные препараты применять нельзя, потому, что они провоцируют появление скрытой желтухи или усиливают имеющуюся.
К таким средствам относятся: левомицетин, СФ-амиды, ПАСК, барбитураты, морфин, кодеин, фенацетин, парацетамол, викасол, никотиновая кислота и многие другие.
Недопустимо назначение новорожденным детям с желтухой, а также кормящим женщинам стероидных гормонов (эстриола, кортизона, и др.).
Фенилкетонурия. Тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется главным образом поражением нервной системы (вялость, чрезмерная сонливость или повышенная раздражительность, плаксивость).
Дети нередко белокурые со светлой кожей и голубыми глазами, у них часто отмечаются дерматиты, экзема, повышенная потливость со специфическим (мышиным) запахом пота и мочи. Обнаруживается склонность к артериальной гипотензии.
При прогрессировании болезни могут наблюдаться эпилептиформные припадки, кратковременные отключения сознания. Гипертония отдельных групп мышц проявляется своеобразной "позой портного" (поджатые ноги и согнутые руки).
ПРИЧИНА: Существенную роль в патогенезе болезни играет недостаточный синтез тирозина, который является предшественником катехоламинов и меланина ( мутация гена, контролирующего синтез фенилаланингидроксилазы, развивается метаболический блок на этапе превращения фенилаланина в тирозин, вследствие чего основным путем преобразования фенилаланина становится дезаминирование и синтез токсических производных – фенил-ПВК, фенил-молочной и фенилуксусной кислот.
В крови и тканях значительно увеличивается содержание фенилаланина (до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л).
Физиологические особенности разных возрастов, имеющие отношение к действию лекарств (3 СЛАЙДа).
Комментарий: